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Os cientistas explicam a estrutura 3D da proteína envolvida no cancro

O transportador humano ASCT2 da glutamina upregulated em diversos formulários do cancro. É igualmente a plataforma do embarcadouro para uma vasta gama de retroviruses patogénicos. Uma equipe da universidade de cientistas de Groningen usou a microscopia do cryo-elétron para explicar a estrutura da proteína, que pode gerar chumbos para a revelação da droga. Os resultados foram publicados na biologia estrutural & molecular da natureza o 5 de junho.

Em pilhas humanas, a proteína ASCT2 importa a glutamina do ácido aminado e mantem o balanço do ácido aminado em muitos tecidos. A quantidade de ASCT2 é aumentada em diversos tipos de cancro, provavelmente devido a um aumento da procura para a glutamina. Além disso, diversos tipos de retrovirus contaminam pilhas humanas pelo primeiro embarcadouro nesta proteína.

Introspecções

ASCT2 é parte de uma família maior de transportadores similares. Para compreender como esta família de transportadores do ácido aminado trabalha, e ajudá-lo a projectar as drogas que obstruem o transporte da glutamina por ASCT2 ou o seu papel como uma estação de embarcadouro viral, a universidade de cientistas de Groningen resolveu a estrutura 3D da proteína. Recorreram à técnica da única microscopia do cryo-elétron da partícula, porque não sucederam nos cristais crescentes da proteína, que são exigidos para estudos da difracção de raio X. O gene humano para ASCT2 foi expressado em pilhas de fermento, e a proteína humana foi refinada para a imagem lactente.

A estrutura era determinada em uma definição de 3,85 Å, que revelaram introspecções novas relevantes. “Era um alvo desafiante, porque é um pouco pequeno para o cryo-EM”, diz o professor adjunto da biologia estrutural Cristina Paulino, que é chefe da unidade do Cryo-EM da universidade. “Mas igualmente tem uma estrutura trimeric simétrica agradável, que ajude.”

Elevador-estrutura

As imagens cryo-EM revelam um tipo familiar de “elevador-estrutura”, em que a parte da proteína viaja para cima e para baixo através da membrana de pilha. Na posição superior, a carcaça incorpora o elevador, que abaixa então para liberar a carcaça dentro da pilha. A estrutura de ASCT2 revelou o elevador na posição mais baixa. “A nossa surpresa, esta parte da proteína era uma pena mais adicional nós tínhamos visto então que nunca antes na proteína similar estruturamos”, dizemos o professor do punhal Slotboom da bioquímica. “E foi girado. Tinha-se pensado que a carcaça incorpora e deixa o elevador com as aberturas diferentes, mas nossos resultados sugerem que possa bem usar a mesma abertura.”

Esta informação poderia ajudar a projectar as moléculas que param o transporte da glutamina por ASCT2, diz Albert Guskov, professor adjunto no cristalografia. “Alguns testes nos ratos com moléculas pequenas que obstruem o transporte foram publicados.” Obstruir o transporte da glutamina seria uma maneira de matar células cancerosas. “Esta estrutura nova permite um projecto mais racional de inibidores do transporte.”

Pontos

Uma outra observação da surpresa é os pontos que se projectam na parte externa de cada um dos três monómeros. “Foram vistos nunca antes”, dizem Slotboom. “Estes são os lugares onde os retroviruses entram.” Isto é consistente com os estudos mutagénicos executados por outro. Além disso, conhecer a forma dos pontos poderia ajudar a projectar as moléculas que obstruem os vírus do embarcadouro.

A estrutura da proteína foi resolvida em aproximadamente quatro meses, que é notàvel rápida para o cryo-EM. Os cientistas diferentes, cada um com sua própria especialidade, trabalharam paralelamente, que acelerou o processo. Além disso, o aluno de doutoramento Alisa que Garaeva, que é primeiro autor do papel, jogou um papel fundamental em assegurar o projecto foi executado eficientemente.

Os estudos futuros serão feitos para capturar ASCT2 em configurações diferentes, por exemplo dentro de um bilayer do lipido um pouco do que os micelles detergentes usados no estudo actual e com o elevador em posições diferentes. Paulino, Slotboom e Guskov concluem aquele estudando estados diferentes ajudá-los-ão a compreender como esta proteína funciona.