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Os pesquisadores do UCLA têm o modelo do telomerase que joga o maior protagonismo no cancro, envelhecendo

O cancro, as doenças envelhecimento-relacionadas e outras doenças são amarrados pròxima a uma enzima importante chamada “telomerase.” Os pesquisadores do UCLA relatam na pilha do jornal a compreensão científica a mais profunda contudo desta enzima uma vez que-misteriosa, cujo núcleo catalítico -- onde a maioria de sua actividade ocorre -- pode agora ser visto na definição atômica próxima.

“Nós estamos vendo agora não apenas a face do pulso de disparo, nós estamos vendo como o interior dos componentes interactivo o fazer trabalhar,” disse Juli Feigon, um professor da química e da bioquímica na faculdade do UCLA e um autor superior do estudo. “Em cada etapa, nós zumbimos dentro mais perto e vemos cada vez mais detalhes, e podemos agora começar a deduzir não apenas o que a enzima olha como, mas também como funciona. Sabendo que pode conduzir à revelação das drogas novas que visam partes específicas da enzima.”

Além do que o relatório do mais de nível elevado do detalhe visto nunca da estrutura do núcleo catalítico do telomerase, mostrada na animação abaixo, o relatório dos pesquisadores tem capturado pela primeira vez o telomerase em processo de fazer o ADN.

“Pela primeira vez, nós temos uma estrutura, ou modelo, do telomerase,” disse Lukas Susac, um erudito pos-doctoral do UCLA no laboratório de Feigon e um autor do co-chumbo. “Nós sabemos que os povos têm mutações do telomerase e as ficam doente, mas nós não tivemos nenhuma compreensão de como esta veio ser, além de conhecer seu telomerase não trabalhamos. Agora nós podemos dizer que o problema é com um local específico dentro do telomerase e talvez para considerar porque a enzima às vezes não trabalha correctamente. Para tratar uma doença, primeiramente nós temos que encontrar onde o problema ocorre, e agora este é possível. Naturalmente, há ainda umas etapas a ir.”

O trabalho principal do Telomerase é manter o ADN nos telomeres, as estruturas nas extremidades de cromossomas humanos. Quando o telomerase não é activo, cada vez que as pilhas se dividem, os telomeres obtêm mais curtos. Quando isso acontece, os telomeres eventualmente tornam-se tão curtos que as pilhas param de se dividir ou morrem-se.

As pilhas com o telomerase anormalmente activo podem continuamente reconstruir seus tampões cromossomáticos protectores e não morrerão, não disseram Feigon, que igualmente é um membro do instituto da biologia molecular do UCLA e um membro do associado do UCLA-Departamento do instituto da energia da genómica e do Proteomics. Ao longo do tempo, isto é prejudicial porque os erros do ADN acumulam e danificam pilhas. O Telomerase é especialmente activo nas células cancerosas, que permite o cancro de crescer e espalhar.

A equipa de investigação de Feigon conduziu o estudo usando os micro-organismos único-celulados chamados de “thermophila Tetrahymena,” que são encontrados geralmente em lagoas de água doce. Os componentes do Telomerase são relativamente conhecidos em Tetrahymena, e é o organismo em que o telomerase e os telomeres foram descobertos primeiramente. O núcleo catalítico central do telomerase é similar em todos os organismos, incluindo seres humanos.

O Telomerase contem “um transcriptase reverso especializado,” ou a classe de proteínas, que tenham quatro regiões principais e diversas subregiões. Nesta pesquisa, os cientistas revelaram uma grande, subregião previamente por estudar chamada “ARMADILHA” no transcriptase reverso da enzima. Em vez do copi do ADN ao RNA -- tipicamente o ADN faz o RNA, que faz proteínas -- os transcriptases reversos usam o RNA para fazer o ADN; um que é especialmente conhecido é o transcriptase do reverso do VIH, o alvo de muitas drogas.

Quando outros transcriptases reversos puderem copiar toda a seqüência arbitrária do RNA e fazer o ADN fora dele, o transcriptase reverso do telomerase copia somente um RNA específico do seis-nucleotide e faz tão muitas vezes fazer uma corrente longa do ADN. (Os Nucleotides são os blocos de apartamentos de ADN e de RNA.) jogos de ARMADILHA um papel crucial na adição em partes pequenas de ADN às extremidades dos cromossomas para mantê-los da gordura cada vez que as pilhas se dividem.

Os pesquisadores relatam pela primeira vez a estrutura, forma e significado da ARMADILHA, e a região com que interage.

“Uma alegria da ciência é o momento quando você é a primeira pessoa no mundo para ver algo importante,” disse Feigon, um membro da Academia Nacional das Ciências. “Eu recordo olhar esta estrutura quando nós a obtivemos e pensar nós tinha resolvido uma parte significativa do enigma e era o único pessoa que tinha visto este. É muito emocionante.”

A equipa de investigação de Feigon está aprendendo como as regiões interagem e se comunicam um com o outro. Em um estudo 2015 na ciência do jornal, Feigon e os colegas relataram o lugar de uma região principal chamada “DEZ.” Agora os pesquisadores relatam as estruturas de DEZ e a ARMADILHA, e como interagem um com o otro e com o RNA do telomerase. Muitas mutações que os cientistas atribuíram à região DEZ de facto interrompem a interacção de DEZ com ARMADILHA, os pesquisadores relatam na pilha.

Isto é a primeira vez que os pesquisadores viram o telomerase em processo de fazer o ADN. O telomerase capturado pesquisadores imediatamente depois que adicionou um nucleotide a uma corrente crescente do ADN no núcleo catalítico. (O núcleo catalítico consiste no transcriptase reverso e em um RNA do telomerase.)

Que são as implicações da pesquisa para cancros de combate? As células cancerosas mantêm-se reproduzir, e para que este ocorra, o telomerase deve ser altamente activo -- quais não é em pilhas saudáveis. Para reduzir isto, seria útil saber visar a actividade de enzima. Esta pesquisa nova traz este objetivo mais perto da realidade fornecendo indícios sobre que peças ao alvo.

“Nós temos introspecções muito profundas como o telomerase trabalha e como os componentes trabalham junto,” em Susac dissemos. “Cada um destas interacções podia ser um ponto a visar, e possivelmente interrompe ou aumenta a função do telomerase. A precisão será muito importante; simplesmente bater o telomerase com um martelo não trabalhará. O Telomerase é uma enzima muito central e original em muitos organismos. Agora nós temos os lugar a apontar para.”

Os cientistas usaram uma técnica chamada do “a microscopia cryo-elétron” que os permite de considerar a enzima no detalhe extraordinário, e modelagem computacional usada para interpretar seus dados. A equipa de investigação tem a experiência em diversos campos, incluindo a bioquímica, a biologia molecular, a biologia computacional e a biofísica.