Il gene sintetico rivela l'obiettivo terapeutico potenziale per la malattia rara e ereditata

La riparazione del DNA è essenziale per un organismo sano. In ogni giorno delle nostre vite, decine di migliaia di danni si presentano nel materiale genetico delle nostre celle. Quindi, non è sorprendente che una vasta varietà di meccanismi della riparazione si è sviluppata nel corso di evoluzione che permette alle celle di reagire e rattoppare rapidamente i fili commoventi del DNA. Quanto importante quei meccanismi della riparazione sono diventa ovvio, quando vengono a mancare: I pazienti con il FA non possono riparare i legami incrociati del DNA, che, oltre a numeroso altri sintomi compreso l'errore del midollo osseo, nella maggior parte dei casi finalmente piombo a cancro. Finora, nessuna terapia curativa è stata trovata per questa malattia.

Il DNA nocivo ed i sui meccanismi complessi della riparazione è il fuoco della ricerca del gruppo di Joanna Loizou, ricercatore principale al centro di ricerca di CeMM per medicina molecolare dell'accademia delle scienze austriaca e trovare i nuovi obiettivi molecolari per combattere il FA è uno dei loro scopi. Nel loro ultimo studio, pubblicato nelle comunicazioni della natura (DOI 10.1038/s41467-018-04649-z), i ricercatori miranti per trovare i geni supplementari che geneticamente interagiscono con i geni malati di FA e sono essenziali per la manifestazione della malattia e quindi, se distrutti, riparano la capacità della cella di riparare i legami incrociati del DNA. Il progetto di ricerca è stato eseguito in collaborazione con gli scienziati dall'università di Cambridge, dal centro medico di Leida, dall'università di California, dall'università di Toronto e dal gruppo di Jörg Menche a CeMM.

Gli scienziati, con lo studente Lydia Garcia-Robinson e precedente documento di PhD di CeMM del paletto del laboratorio la Georgia Velimezi di Loizou come primi autori comuni, hanno spiegato uno schermo genetico novello per cercare le interazioni possibili sintetiche, facendo uso di un approccio genoma di ampiezza di perdita-de-funzione che usa la mutagenesi di insertional raggiunta via un approccio della gene-trappola, sulle righe speciali di celle FA-difettose che possiedono soltanto una copia di ogni gene. Con questo metodo, hanno segnato un occhio di tori: i ricercatori hanno trovato un enzima che elimina il ubiquitin, un regolatore importante di attività della proteina e la metà in tensione, per essere possibile sintetico per le carenze del gene di FA.

Quando l'enzima, chiamato USP48, si è distrutto artificialmente da CRISPR/Cas9, le celle FA-carenti erano meno sensibili ai composti DNA-offensivi ed hanno mostrato una distanza aumentata di danno del DNA. Con ulteriore analisi molecolare dei trattamenti di fondo, i ricercatori potevano indicare che l'inattivazione di USP48 in celle FA-carenti anche ha riparato una riparazione quasi senza errori del DNA nocivo.

“I nostri risultati indicano che l'inattivazione USP48 diminuisce l'instabilità cromosomica delle celle FA-difettose„, Joanna che Loizou spiega. “Questo evidenzia un ruolo per USP48 nel gestire la riparazione del DNA e lo suggerisce come obiettivo potenziale che potrebbe essere sfruttato dal punto di vista terapeutico per l'anemia di Fanconi. Per sviluppare le molecole inibitorie USP48 ha potuto essere un nuovo approccio potenziale per alleviare i sintomi dei pazienti di FA„.

Sorgente: https://cemm.at/