El gen sintetizado revela el objetivo terapéutico potencial para la enfermedad rara, heredada

La reparación de la DNA es esencial para un organismo sano. En cada día de nuestras vidas, decenas de miles de daños y perjuicios ocurren en el material genético de nuestras células. Por lo tanto, no es de extrañar que una amplia variedad de mecanismos de la reparación se convirtieron en el curso de la evolución que permite a las células reaccionar y remendar rápidamente hacia arriba los cabos afectados de la DNA. Cómo es importante son esos mecanismos de la reparación llega a ser obvio, cuando fallan: Los pacientes con el FA no pueden reparar reticulaciones de la DNA, que, además de numeroso otros síntomas incluyendo falla de la médula, en la mayoría de los casos lleva eventual al cáncer. Hasta ahora, no se ha encontrado ninguna terapia curativa para esta enfermedad.

La DNA dañada y sus mecanismos complejos de la reparación es el foco de la investigación del grupo de Juana Loizou, investigador principal en el centro de investigación de CeMM para el remedio molecular de la academia de ciencias austríaca, y encontrar nuevos objetivos moleculares para luchar el FA es una de sus metas. En su último estudio, publicado en las comunicaciones de la naturaleza (DOI 10.1038/s41467-018-04649-z), los investigadores estado dirigidos para encontrar los genes adicionales que genético obran recíprocamente con los genes enfermos del FA y son esenciales para la manifestación de la enfermedad, y de tal modo, si están destruidos, restablecen la capacidad de la célula de reparar reticulaciones de la DNA. El proyecto de investigación fue realizado en colaboración con científicos de la universidad de Cambridge, del centro médico de la universidad de Leiden, de la Universidad de California, de la universidad de Toronto y del grupo de Jörg Menche en CeMM.

Los científicos, con el estudiante Lydia García-Robinson del doctorado de CeMM y el poste anterior doc. del laboratorio Georgia Velimezi de Loizou como primeros autores compartidos, desplegaron una pantalla genética nueva para explorar para las acciones recíprocas viables sintetizadas, usando una aproximación genoma-ancha de la baja-de-función que utiliza la mutagénesis del insertional lograda vía una aproximación de la gen-trampa, en las líneas especiales de las células FA-defectuosas que poseen solamente una copia de cada gen. Con este método, rayaron un aro de toros: los investigadores encontraron una enzima que quita ubiquitin, un regulador importante de la actividad de la proteína y la mitad viva, para ser viables sintetizado para las deficiencias del gen del FA.

Cuando la enzima, llamada USP48, fue destruida artificial por CRISPR/Cas9, las células FA-deficientes eran menos sensibles a las composiciones DNA-perjudiciales y mostraron una tolerancia creciente del daño de la DNA. Con el análisis molecular adicional de los procesos subyacentes, los investigadores podían mostrar que la desactivación de USP48 en células FA-deficientes incluso restableció una reparación casi sin error de la DNA dañada.

“Nuestros resultados muestran que la desactivación USP48 reduce la inestabilidad cromosómica de células FA-defectuosas”, Juana que Loizou explica. “Esto destaca un papel de USP48 en controlar la reparación de la DNA y lo sugiere como objetivos potenciales que se podrían explotar terapéutico para la anemia de Fanconi. Para desarrollar las moléculas inhibitorias USP48 podía ser una nueva aproximación potencial para aliviar los síntomas de los pacientes del FA”.

Fuente: https://cemm.at/