Lo studio di UNC fornisce la comprensione nel meccanismo dei difetti del cuore di CHD4-related

I difetti del cuore sono il tipo più comune di difetto di nascita e possono essere causati dalle mutazioni nel gene CHD4. I ricercatori alla scuola di medicina di UNC ora hanno rivelato i dettagli molecolari chiave di come le mutazioni CHD4 piombo ai difetti del cuore.

Il gruppo, nel loro studio pubblicato negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze questa settimana, trovati che la proteina CHD4 funziona normalmente in celle di muscolo di sviluppo del cuore per reprimere la produzione delle proteine del muscolo-filamento che sono destinate per funzionare nei tipi del non cuore di celle di muscolo. L'errore di questa repressione piombo allo sviluppo di anormale, celle di muscolo “ibride„ che non possono pompare efficientemente il sangue quanto le celle normali del cuore.

“Per i pazienti con i difetti congeniti del cuore si è collegato alle mutazioni CHD4, guide di questa ricerca spiegano perché i loro cuori non funzionano come pure normale e suggerisce le strategie per intervento terapeutico,„ ha detto lo studio Frank senior Conlon autore, il PhD, un professore nei dipartimenti di biologia e della genetica ad UNC e un membro dell'istituto del cuore di UNC McAllister.

La ricerca era uno sforzo di collaborazione che comprende il laboratorio di Conlon, il laboratorio di Ian Davis, il MD, il PhD, il professore associato nella divisione di UNC dell'ematologia-oncologia pediatrica ed il laboratorio di Wade di Paul, PhD all'istituto nazionale delle scienze di salute ambientale.

Il gruppo, compreso primo l'autore Caralynn M. Wilczewski, un dottorando nel laboratorio di Conlon, hanno cominciato costruendo i mouse di cui gli embrioni di sviluppo mancano di CHD4 appena in loro celle del cuore. I mouse embrionali hanno sviluppato i difetti cardiaci severi a metà strada della gestazione e nessuno era vivo nato. Questi risultati hanno confermato la necessità per CHD4 nello sviluppo del cuore.

CHD4, la proteina codificata dal gene CHD4, funziona normalmente come componente di una multi-proteina “commputer„ quel guide regolamenta l'attività di gene all'interno dei nuclei delle celle. I ricercatori quindi hanno condotto una serie di esperimenti per misurare ed analizzare i cambiamenti nell'attività di gene di sviluppo delle cellule del cuore-muscolo quando CHD4 è assente. Hanno trovato che la proteina CHD4 lega normalmente direttamente a DNA in un modo che reprime l'attività dei geni che codificano le proteine di muscolo del non cuore. Queste proteine contribuiscono a comporre le fibre elastiche (miofibrille) quel contratto ed a rilassarsi quando i muscoli funzionano.

Il gruppo ha determinato che quando la proteina CHD4 è assente, questo altro, proteine di muscolo non cardiache è prodotto inadeguato in celle di muscolo di sviluppo del cuore. Sono incorporate nelle miofibrille in queste celle, formanti le miofibrille anormali e ibride che mancano dei beni funzionali del cuore normale.

Wilczewski ha sviluppato una tecnica avanzata di ultrasuono e la ha usata per registrare l'attività dei cuori minuscoli che si sviluppano in mouse--organi che nella mezzo gestazione sono soltanto circa grandi quanto il periodo alla fine di questa frase.

“Abbiamo osservato che i cuori che mancano di CHD4 e che hanno queste miofibrille cardiache anormali avevano diminuito severamente le contrazioni ventricolari, indicanti una perdita della capacità di pompare normalmente sangue,„ Wilczewski abbiamo detto.

“Questi risultati indicano che lo sviluppo cardiaco normale in mouse dipende dalla repressione delle proteine non cardiache del myofiber in celle di muscolo del cuore, per permettere la formazione di myofibers cardiaci normali capaci di sostenimento delle contrazioni di cuore normali,„ Conlon ha detto.

I risultati forniscono la prima chiara comprensione nel meccanismo dei difetti cardiaci di CHD4-related. Egualmente suggeriscono la possibilità che riparare la repressione normale delle proteine non cardiache del myofiber potrebbe impedire i difetti del cuore nei casi in cui CHD4 è mutato.

I ricercatori ora pianificazione studiare i modi in cui le mutazioni specifiche dell'essere umano CHD4 piombo ai difetti cardiaci.

Inoltre, pianificazione utilizzare la nuova tecnologia di ultrasuono sviluppata da Wilczewski in ulteriore ricerca. “Questa tecnologia ha vaste domande di modelli difficili della malattia di cuore congenita,„ Conlon ha detto.

Sorgente: http://www.med.unc.edu/