O estudo de UNC fornece a introspecção no mecanismo de defeitos do coração de CHD4-related

Os defeitos do coração são o tipo o mais comum de defeito congénito, e podem ser causados por mutações no gene CHD4. Os pesquisadores na Faculdade de Medicina de UNC têm revelado agora os detalhes moleculars chaves de como as mutações CHD4 conduzem aos defeitos do coração.

A equipe, em seu estudo publicado nas continuações da Academia Nacional das Ciências esta semana, encontradas que a proteína CHD4 trabalha normalmente em pilhas de músculo se tornando do coração para reprimir a produção de proteínas do músculo-filamento que são significadas se operar em tipos do não-coração de pilha de músculo. A falha desta repressão conduz à revelação de anormal, as pilhas de músculo “híbridas” que não podem bombear o sangue tão eficientemente quanto pilhas normais do coração.

“Para pacientes com defeitos congenitais do coração ligou às mutações CHD4, as ajudas desta pesquisa explicam porque seus corações não trabalham assim como normal, e sugere estratégias para a intervenção terapêutica,” disse o estudo Frank superior Conlon autor, PhD, um professor nos departamentos de biologia e de genéticas em UNC e um membro do instituto do coração de UNC McAllister.

A pesquisa era um esforço colaborador que envolve o laboratório de Conlon, o laboratório de Ian Davis, a DM, o PhD, o professor adjunto na divisão de UNC da hematologia-oncologia pediatra, e o laboratório do passeio de Paul, PhD no instituto nacional de ciências da saúde ambiental.

A equipe, incluindo primeiro autor Caralynn M. Wilczewski, um aluno diplomado no laboratório de Conlon, começou projetando os ratos cujos os embriões se tornando faltam CHD4 apenas em suas pilhas do coração. Os ratos embrionários desenvolveram defeitos cardíacos severos a meio da gestação e nenhum estava vivo nascido. Estes resultados confirmaram a necessidade para CHD4 na revelação do coração.

CHD4, a proteína codificada pelo gene CHD4, trabalha normalmente como parte de uma multi-proteína “máquina” essa ajudas regula a actividade de gene dentro dos núcleos das pilhas. Os pesquisadores conduziram conseqüentemente um grupo de experiências para medir e analisar as mudanças na actividade de gene tornando-se da pilha do coração-músculo quando CHD4 é ausente. Encontraram que a proteína CHD4 liga normalmente directamente ao ADN em uma maneira que reprimisse a actividade dos genes que codificam proteínas de músculo do não-coração. Estas proteínas ajudam a compo as fibras elásticas (myofibrils) esse contrato e a relaxar quando os músculos funcionam.

A equipe determinou que quando a proteína CHD4 é ausente, este outro, proteínas de músculo não-cardíacas está produzido impròpria em pilhas de músculo se tornando do coração. Tornam-se incorporada nos myofibrils nestas pilhas, formando os myofibrils anormais, híbridos que faltam as propriedades funcionais do coração normal.

Wilczewski desenvolveu uma técnica avançada do ultra-som e usou-a para gravar a actividade dos corações minúsculos que tornam-se nos ratos--órgãos que na meados de-gestação são somente aproximadamente tão grandes quanto o período no fim desta frase.

“Nós observamos que os corações que faltam CHD4 e que têm estes myofibrils cardíacos anormais tinham reduzido severamente as contracções ventriculares, indicando uma perda da capacidade para bombear normalmente o sangue,” Wilczewski dissemos.

“Estes resultados indicam que a revelação cardíaca normal nos ratos depende da repressão de proteínas não-cardíacas do myofiber em pilhas de músculo do coração, para permitir a formação de myofibers cardíacos normais capazes de sustentar contracções de coração normais,” Conlon disse.

Os resultados fornecem a primeira introspecção clara no mecanismo de defeitos cardíacos de CHD4-related. Igualmente sugerem a possibilidade que restaurar a repressão normal de proteínas não-cardíacas do myofiber poderia impedir defeitos do coração nos casos onde CHD4 é transformado.

Os pesquisadores planeiam agora investigar as maneiras em que as mutações específicas do ser humano CHD4 conduzem aos defeitos cardíacos.

Além, planeiam usar a tecnologia nova do ultra-som desenvolvida por Wilczewski em uma pesquisa mais adicional. “Esta tecnologia tem pedidos largos para modelos de teste da doença cardíaca congenital,” Conlon disse.

Source: http://www.med.unc.edu/