El estudio de UNC ofrece discernimiento en el mecanismo de los defectos del corazón de CHD4-related

Los defectos del corazón son el tipo más común de defecto de nacimiento, y se pueden causar por mutaciones en el gen CHD4. Los investigadores en la Facultad de Medicina de UNC ahora han revelado los detalles moleculares dominantes de cómo las mutaciones CHD4 llevan a los defectos del corazón.

Las personas, en su estudio publicado en procedimientos de la National Academy of Sciences esta semana, encontrada que la proteína CHD4 trabaja normalmente en células musculares de músculo cardíaco que se convierten para reprimir la producción de proteínas del músculo-filamento que se signifiquen para operar en tipos del no-corazón de célula muscular. La falla de esta represión lleva al revelado de anormal, las células musculares “híbridas” que no pueden bombear sangre tan eficientemente como las células normales del corazón.

“Para los pacientes con defectos congénitos del corazón conectó a las mutaciones CHD4, las ayudas de esta investigación explican porqué sus corazones no trabajan así como normal, y sugiere las estrategias para la intervención terapéutica,” dijo el estudio Frank mayor Conlon autor, el doctorado, un profesor en los departamentos de la biología y de las genéticas en UNC y a una pieza del instituto del corazón de UNC McAllister.

La investigación era un esfuerzo colaborativo que implicaba el laboratorio de Conlon, el laboratorio de Ian Davis, el Doctor en Medicina, el doctorado, el profesor adjunto en la división de UNC de hematología-oncología pediátrica, y el laboratorio del bamboleo de Paul, doctorado en el instituto nacional de las ciencias de las higienes ambientales.

Las personas, incluyendo primer autor Caralynn M. Wilczewski, un estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de Conlon, comenzaron dirigiendo los ratones cuyos embriones que se convierten faltan CHD4 apenas en sus células del corazón. Los ratones embrionarios desarrollaron defectos cardiacos severos a medio camino entre la gestación y ninguno estaba activo nacido. Estos resultados confirmaron la necesidad para CHD4 en el revelado del corazón.

CHD4, la proteína codificada por el gen CHD4, trabaja normalmente como parte de una multi-proteína “máquina” esa las ayudas regula actividad de gen dentro de los núcleos de células. Los investigadores por lo tanto conducto un equipo de experimentos para medir y para analizar los cambios en actividad de gen de la célula muscular que se convertía cuando CHD4 está ausente. Encontraron que la proteína CHD4 ata normalmente directamente a la DNA de una manera que reprima la actividad de los genes que codifican las proteínas de músculo del no-corazón. Estas proteínas ayudan a componer las fibras elásticas (miofibrillas) ese contrato y a relajarse cuando los músculos funcionan.

Las personas determinaron que cuando la proteína CHD4 está ausente, este otro, las proteínas de músculo no-cardiacas está producido inadecuado en células musculares de músculo cardíaco que se convierten. Se incorporan en las miofibrillas en estas células, formando las miofibrillas anormales, híbridas que faltan las propiedades funcionales del corazón normal.

Wilczewski desarrolló una técnica avanzada del ultrasonido y la utilizó para registrar la actividad de los corazones minúsculos que se convertían en ratones--órganos que en la mediados de-gestación son solamente alrededor tan grandes como el período en el final de esta sentencia.

“Observamos que los corazones que faltaban CHD4 y que tenían estas miofibrillas cardiacas anormales habían reducido seriamente las contracciones ventriculares, indicando una baja de la capacidad de bombear sangre normalmente,” a Wilczewski dijimos.

“Estas conclusión indican que el revelado cardiaco normal en ratones depende de la represión de las proteínas no-cardiacas del myofiber en células musculares de músculo cardíaco, para permitir la formación de myofibers cardiacos normales capaces de sostener contracciones de corazón normales,” Conlon dijo.

Las conclusión ofrecen el primer discernimiento sin obstrucción en el mecanismo de los defectos cardiacos de CHD4-related. También sugieren la posibilidad que restablecer la represión normal de las proteínas no-cardiacas del myofiber podría prevenir defectos del corazón en caso de que CHD4 sea transformado.

Los investigadores ahora proyectan investigar las maneras de las cuales las mutaciones específicas del ser humano CHD4 llevan a los defectos cardiacos.

Además, proyectan utilizar la nueva tecnología del ultrasonido desarrollada por Wilczewski en la investigación adicional. “Esta tecnología tiene usos amplios para los modelos de prueba de la enfermedad cardíaca congénita,” Conlon dijo.

Fuente: http://www.med.unc.edu/