L'approche nouvelle induit la mort cellulaire par l'intermédiaire de la double désignation d'objectifs du mécanisme de réparation de l'ADN

Protéines couramment connues sous le nom de BRCA - abréviation le service de gène de prédisposition au cancer du sein un rôle critique le réglage d'ADN cellulaire, mais si mutés ils permettent à des erreurs génétiques de reproduire, en facilitant le développement du cancer. Si le système de réglage de BRCA est handicapé en cellules cancéreuses, les cellules se tournent simplement vers les mécanismes de sauvegarde de réglage et s'adaptent aux voies alternatives de réglage, un mode de survie qui est à la base également de leur capacité d'éluder des pharmacothérapies visées.

Maintenant, la recherche neuve par des scientifiques à l'École de Médecine de Lewis Katz chez Temple University (LKSOM) prouve qu'il est possible d'éliminer au moins deux mécanismes de sauvegarde de réglage en même temps utilisant deux traitements visés. La stratégie rétrécit effectivement vers le bas le nombre de voies secondaires de réglage procurables, aidant à assurer l'éradication de cellule cancéreuse.

L'approche nouvelle, décrite le 12 juin dans un papier publié en cellule enregistre, est nommée double pouvoir de destruction synthétique, soi-disant parce que la mort de cellule cancéreuse est induite par deux médicaments visant des voies distinctes de réparation de l'ADN en même temps. Les « cellules de cancers ont des voies multiples de se protéger contre la mort, » chercheur supérieur expliqué Tomasz Skorski, DM, PhD, professeur de la microbiologie et de l'immunologie et professeur agrégé à l'institut de Fels pour la cancérologie et la biologie moléculaire à LKSOM.

Les cellules tumorales qui transportent des mutations de BRCA-déficit comptent fréquemment sur la réparation de l'ADN assistée par une protéine connue sous le nom de PARP1. Cliniquement, l'inhibition PARP1 peut de manière significative améliorer la survie progressive étape dans les patients présentant des cancers concernant des mutations héréditaires de BRCA.

Au fil du temps, cependant, l'efficacité de l'inhibition PARP1 se baisse, et le cancer rechute. Selon M. Skorski, ceci se produit parce que la désignation d'objectifs d'une voie n'est pas assez. « Les cellules tumorales échappent éventuellement à l'inhibition PARP1 en activant un autre recul à la voie BRCA-assistée de réglage, » il a dit. « Nos anciens travaux avaient proposé que les voies de RAD52-dependent soient une sortie de secours susceptible, qui nous a aboutis à voir si l'inhibition simultanée de PARP1 et de RAD52 pourrait déclencher un pouvoir de destruction plus efficace. »

L'équipe de M. Skorski's a vérifié la première fois leur idée dans une série d'expériences dans les lignées cellulaires solides BRCA-déficientes de tumeur et de leucémie in vitro. Utilisant un inhibiteur RAD52 expérimental, elles pouvaient prouver que le blocus RAD52 des effets mortels synthétiques améliorés en cellules a traité avec l'olaparib d'inhibiteur de PARP, un médicament reconnu par Food and Drug Administration. Pour tous les types de tumeur, la double demande de règlement a complet supprimé les cellules tumorales BRCA-déficientes.

La stratégie de désignation d'objectifs simultanée a été alors vérifiée contre des tumeurs BRCA-déficientes chez les souris, chez lesquelles les chercheurs ont récapitulé les effets du déficit de BRCA dans le cancer du sein et dans aigu et la leucose myélogène chronique. Ils ont constaté que la double inhibition a exercé des effets intenses contre des tumeurs in vivo, montrant une activité plus grande que l'un ou l'autre seul d'agent.

D'une manière primordiale, les expériences des équipes ont montré, in vitro et in vivo, que les cellules normales, avec l'activité normale de BRCA, sont inchangées par la double demande de règlement. « Les cellules normales continuent à employer le réglage BRCA-assisté en tant que leur voie primaire de réparation de l'ADN et ne comptent pas fortement sur PARP1 ou RAD52, » a expliqué Katherine Sullivan-Reed, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de recherche de M. Skorski's et le premier auteur sur le papier neuf. Laissant aux cellules normales la limite relativement indemne d'aides la gravité des patients d'effets secondaires peut remarquer avec le traitement du cancer visé.

La recherche neuve fournit une fondation pour poursuivre le développement d'un médicament cliniquement viable pour empêcher RAD52, ainsi que le développement d'un test de dépistage particulièrement pour les patients qui transportent des tumeurs manifestant le BRCA-déficit.

À court terme, l'équipe de M. Skorski's planification également pour continuer de vérifier les voies alternatives de réparation de l'ADN, qui sont essentielles pour les cellules tumorales mais le matériel consommable en cellules normales. « Un de nos buts premiers est de trouver les objectifs complémentaires pour détruire des cellules cancéreuses, sans toxicité croissante, » il a ajouté.