L'approccio novello induce la morte delle cellule via l'ottimizzazione doppia del meccanismo della riparazione del DNA

Proteine conosciute comunemente come BRCA - breve per il servire del gene di predisposizione del cancro al seno un ruolo critico nella riparazione cellulare del DNA, ma una volta mutati permettono che gli errori genetici ripieghino, nella facilitazione dello sviluppo del cancro. Se il meccanismo di riparazione di BRCA è reso non valido in cellule tumorali, le celle si girano semplicemente verso i meccanismi di riserva della riparazione e si adattano alle vie alternative della riparazione, un modo di sopravvivenza che egualmente è alla base della loro capacità di eludere le terapie farmacologiche mirate a.

Ora, la nuova ricerca dagli scienziati alla scuola di medicina di Lewis Katz alla Temple University (LKSOM) indica che è possibile eliminare almeno due meccanismi di riserva della riparazione allo stesso tempo facendo uso di due terapie mirate a. La strategia efficacemente restringe il numero delle vie secondarie della riparazione disponibili, contribuente ad assicurare l'estirpazione della cellula tumorale.

L'approccio novello, descritto il 12 giugno in un documento pubblicato in cella riferisce, è nominato mortalità sintetica doppia, cosiddetta perché la morte della cellula tumorale è indotta da due droghe che mirano alle vie distinte della riparazione del DNA allo stesso tempo. “Le celle di Cancri hanno modi multipli di protezione dalla morte,„ ricercatore senior spiegato Tomasz Skorski, MD, PhD, professore di microbiologia e dell'immunologia e professore associato all'istituto di Fels per ricerca sul cancro ed alla biologia molecolare a LKSOM.

Le celle del tumore che portano le mutazioni di BRCA-carenza contano frequentemente sulla riparazione del DNA mediata da una proteina conosciuta come PARP1. Clinicamente, l'inibizione PARP1 può migliorare significativamente la sopravvivenza senza progressione in pazienti con i cancri che comprendono le mutazioni ereditarie di BRCA.

Col passare del tempo, tuttavia, l'efficacia di inibizione PARP1 diminuisce ed il cancro ricade. Secondo il Dott. Skorski, questo accade perché mirare ad una via non è abbastanza. “Le celle del tumore finalmente sfuggono all'inibizione PARP1 attivando un altro backup alla via BRCA-mediata della riparazione,„ ha detto. “Il nostro lavoro precedente aveva suggerito che le vie di RAD52-dependent fossero un'uscita d'emergenza probabile, che piombo noi vedere se l'inibizione simultanea sia di PARP1 che di RAD52 potrebbe avviare la mortalità più efficace.„

Il gruppo del Dott. Skorski in primo luogo ha verificato la loro idea in una serie degli esperimenti nelle linee cellulari solide BRCA-carenti di leucemia e del tumore in vitro. Facendo uso di un inibitore sperimentale RAD52, potevano indicare che il blocco RAD52 ha migliorato gli effetti letali sintetici in celle curate con il olaparib dell'inibitore di PARP, una droga approvata da Food and Drug Administration. Per tutti i tipi del tumore, il trattamento doppio completamente ha sradicato le celle BRCA-carenti del tumore.

La strategia d'ottimizzazione simultanea poi è stata provata contro i tumori BRCA-carenti in mouse, in cui i ricercatori hanno ricapitolato gli effetti della carenza di BRCA nel cancro al seno ed in acuto ed in leucemia mieloide cronica. Hanno trovato che l'inibizione doppia ha esercitato i forti effetti contro i tumori in vivo, mostrando la maggior attività che qualsiasi agente da solo.

D'importanza, gli esperimenti dei gruppi hanno mostrato, sia in vitro che in vivo, che le celle normali, con attività normale di BRCA, sono inalterate dal trattamento doppio. “Le celle normali continuano ad usare la riparazione BRCA-mediata come loro via primaria della riparazione del DNA e non contano molto su PARP1 o su RAD52,„ Katherine spiegata Sullivan-Reed, un dottorando nel laboratorio di ricerca del Dott. Skorski e primo autore sul nuovo documento. Lasciando a celle normali il limite relativamente illeso di guide la severità dei pazienti di effetti secondari può sperimentare con la terapia mirata a del cancro.

La nuova ricerca fornisce le fondamenta per perseguire lo sviluppo di una droga clinicamente possibile per inibire RAD52 come pure lo sviluppo di una prova di selezione specificamente per i pazienti che portano i tumori che video la BRCA-carenza.

A breve scadenza, il gruppo del Dott. Skorski egualmente pianificazione continuare a studiare le vie alternative della riparazione del DNA, che sono essenziali per le celle ma il materiale di consumo del tumore in celle normali. “Uno dei nostri obiettivi primari è di trovare gli obiettivi supplementari per uccidere le cellule tumorali, senza tossicità aumentante,„ ha aggiunto.