A aproximação nova induz a morte celular através da escolha de objectivos dupla do mecanismo do reparo do ADN

Proteínas conhecidas geralmente como BRCA - curto para o saque do gene da susceptibilidade do cancro da mama um papel crítico no reparo celular do ADN, mas quando transformados permitem que os erros genéticos replicate, em facilitar a revelação do cancro. Se o sistema do reparo de BRCA é deficiente nas células cancerosas, as pilhas giram simplesmente para mecanismos alternativos do reparo e adaptam-se aos caminhos alternativos do reparo, um modo da sobrevivência que igualmente seja a base de sua capacidade para iludir farmacoterapias visados.

Agora, a pesquisa nova por cientistas na Faculdade de Medicina de Lewis Katz em Temple University (LKSOM) mostra que é possível eliminar ao mesmo tempo pelo menos dois mecanismos alternativos do reparo que usam duas terapias visadas. A estratégia reduz eficazmente para baixo o número de caminhos secundários do reparo disponíveis, ajudando a assegurar a erradicação da célula cancerosa.

A aproximação nova, descrita o 12 de junho em um papel publicado na pilha relata, é nomeada mortalidade sintética dupla, assim chamada porque a morte de célula cancerosa é induzida por duas drogas que visam caminhos distintos do reparo do ADN ao mesmo tempo. De “as pilhas cancros têm maneiras múltiplas de proteger-se da morte,” investigador superior explicado Tomasz Skorski, DM, PhD, professor da microbiologia e da imunologia e professor adjunto no instituto de Fels para a investigação do cancro e a biologia molecular em LKSOM.

As pilhas do tumor que levam mutações da BRCA-deficiência confiam freqüentemente no reparo do ADN negociado por uma proteína conhecida como PARP1. Clìnica, a inibição PARP1 pode significativamente melhorar a sobrevivência progressão-livre nos pacientes com os cancros que envolvem mutações hereditárias de BRCA.

Ao longo do tempo, contudo, a eficácia da inibição PARP1 diminui, e o cancro tem uma recaída. De acordo com o Dr. Skorski, isto acontece porque visar um caminho não é bastante. “As pilhas do tumor escapam eventualmente a inibição PARP1 ativando um outro apoio ao caminho BRCA-negociado do reparo,” disse. “Nossos trabalhos anteriores tinham sugerido que os caminhos de RAD52-dependent fossem uma via de fuga provável, que nos conduzisse considerar se a inibição simultânea de PARP1 e de RAD52 poderia provocar uma mortalidade mais eficaz.”

A equipe do Dr. Skorski testou primeiramente sua ideia em uma série de experiências em linha celular contínuas BRCA-deficientes do tumor e da leucemia in vitro. Usando um inibidor RAD52 experimental, podiam mostrar que o bloqueio RAD52 aumentou efeitos letais sintéticos nas pilhas tratadas com o olaparib do inibidor de PARP, uma droga aprovada por Food and Drug Administration. Para todos os tipos do tumor, o tratamento duplo erradicou completamente pilhas BRCA-deficientes do tumor.

A estratégia de escolha de objectivos simultânea foi testada então contra tumores BRCA-deficientes nos ratos, em que os pesquisadores recapitularam os efeitos da deficiência de BRCA no cancro da mama e na leucemia myelogenous aguda e crônica. Encontraram que a inibição dupla exerceu efeitos fortes contra tumores in vivo, mostrando a maior actividade do que um ou outro agente apenas.

Importante, as experiências das equipes mostraram, in vitro e in vivo, que as pilhas normais, com actividade normal de BRCA, são não afectadas pelo tratamento duplo. “As pilhas normais continuam a usar o reparo BRCA-negociado como seu caminho preliminar do reparo do ADN e não confiam pesadamente em PARP1 ou em RAD52,” Katherine explicada Sullivan-Reed, um aluno diplomado no laboratório de investigação do Dr. Skorski e primeiro autor no papel novo. Deixar a limite relativamente ileso normal das ajudas das pilhas a severidade de pacientes dos efeitos secundários pode experimentar com terapia visada do cancro.

A pesquisa nova fornece uma fundação levando a cabo a revelação de uma droga clìnica viável para inibir especificamente RAD52, assim como a revelação de um teste de selecção para os pacientes que levam os tumores que indicam a BRCA-deficiência.

No curto prazo, a equipe do Dr. Skorski igualmente planeia continuar a investigar os caminhos alternativos do reparo do ADN, que são essenciais para pilhas do tumor mas consumívéis em pilhas normais. “Um de nossos objetivos fundamentals é encontrar alvos adicionais para matar células cancerosas, sem toxicidade crescente,” adicionou.

Source: https://www.templehealth.org/News/TempleScientistsEradicateCancerCellsThroughDualTargetingofDNARepairMechanisms?showBack=true