El nuevo enfoque induce muerte celular vía el alcance doble del mecanismo de la reparación de la DNA

Proteínas conocidas común como BRCA - corto para el servicio del gen de la susceptibilidad del cáncer de pecho un papel crítico en la reparación celular de la DNA, pero cuando son transformados permiten que los desvíos genéticos replieguen, la facilitación del revelado del cáncer. Si el sistema de la reparación de BRCA se incapacita en células cancerosas, las células giran simple a los mecanismos de reserva de la reparación y se adaptan a los caminos alternativos de la reparación, una manera de la supervivencia que también sea la base de su capacidad de evadir medicaciones apuntadas.

Ahora, la nueva investigación de los científicos en la Facultad de Medicina de Lewis Katz en Temple University (LKSOM) muestra que es posible eliminar por lo menos dos mecanismos de reserva de la reparación al mismo tiempo usando dos terapias apuntadas. La estrategia estrecha efectivo hacia abajo el número de caminos secundarios de la reparación disponibles, ayudando a asegurar la erradicación de la célula cancerosa.

El nuevo enfoque, descrito el 12 de junio en un papel publicado en célula denuncia, se nombra mortalidad sintetizada doble, supuesta porque la muerte celular de célula cancerosa es inducida por dos drogas que apuntan caminos distintos de la reparación de la DNA al mismo tiempo. Las “células de cánceres tienen maneras múltiples de protegerse contra muerte,” investigador mayor explicado Tomás Skorski, Doctor en Medicina, doctorado, profesor de la microbiología y de la inmunología y profesor adjunto en el instituto de Fels para la investigación de cáncer y la biología molecular en LKSOM.

Las células del tumor que llevan mutaciones de la BRCA-deficiencia confían con frecuencia en la reparación de la DNA mediada por una proteína conocida como PARP1. Clínico, la inhibición PARP1 puede perfeccionar importante supervivencia progresión-libre en pacientes con los cánceres que implican mutaciones hereditarias de BRCA.

En un cierto plazo, sin embargo, la eficacia de la inhibición PARP1 disminuye, y el cáncer recae. Según el Dr. Skorski, esto suceso porque el alcance de un camino no es suficiente. “Las células del tumor escape eventual la inhibición PARP1 activando otra reserva al camino BRCA-mediado de la reparación,” él dijo. “Nuestro trabajo previo había sugerido que los caminos de RAD52-dependent son una ruta de escape probable, que nos llevó a ver si la inhibición simultánea de PARP1 y de RAD52 podría accionar una mortalidad más efectiva.”

Las personas del Dr. Skorski primero probaron su idea en una serie de experimentos en variedades de células sólidas BRCA-deficientes del tumor y de la leucemia in vitro. Usando un inhibidor experimental RAD52, podían mostrar que el bloqueo RAD52 aumentó efectos mortíferos sintetizados en las células tratadas con el olaparib del inhibidor de PARP, una droga aprobada por Food and Drug Administration. Para todos los tipos del tumor, el tratamiento doble suprimió totalmente las células BRCA-deficientes del tumor.

La estrategia de alcance simultánea entonces fue probada contra tumores BRCA-deficientes en los ratones, en los cuales los investigadores recapitularon los efectos de la deficiencia de BRCA en cáncer de pecho y en leucemia mielógena aguda y crónica. Encontraron que la inhibición doble ejerció efectos fuertes contra tumores in vivo, mostrando mayor actividad que cualquier agente solamente.

Importantemente, los experimentos de las personas mostraron, in vitro y in vivo, que las células normales, con actividad normal de BRCA, son inafectadas por el tratamiento doble. Las “células normales continúan utilizar la reparación BRCA-mediada como su camino primario de la reparación de la DNA y no confían pesado en PARP1 o RAD52,” Katherine explicada Sullivan-Reed, un estudiante de tercer ciclo en laboratorio de investigación del Dr. Skorski y primer autor en el nuevo papel. Dejar a límite relativamente ileso normal de las ayudas de las células la severidad de los pacientes de los efectos secundarios puede experimentar con terapia apuntada del cáncer.

La nueva investigación ofrece un asiento para perseguir el revelado de una droga clínico viable para inhibir RAD52, así como el revelado de una prueba de cribado específicamente para los pacientes que llevan los tumores que visualizan BRCA-deficiencia.

En el corto plazo, las personas del Dr. Skorski también proyectan continuar el investigar de los caminos alternativos de la reparación de la DNA, que son esenciales para las células pero el artículo consumible del tumor en células normales. “Una de nuestras metas fundamentales es encontrar objetivos adicionales para matar a las células cancerosas, sin toxicidad cada vez mayor,” él agregó.