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O estudo encontra uma resposta mais alta à imunoterapia anti-PD1 em uns pacientes mais idosos da melanoma

Ganhos líquidos: Com cada década da vida, a probabilidade da progressão da melanoma após o tratamento com imunoterapia anti-PD1 diminuiu por 13 por cento.

Jornal em que o estudo foi publicado: Investigação do cancro clínica, um jornal da associação americana para a investigação do cancro.

Autor: Ashani T. Weeraratna, PhD, professor do IRA Brind e líder do co-programa do programa da imunologia, do microambiente e da metástase no instituto de Wistar; e um membro do centro de pesquisa da melanoma de Wistar em Philadelphfia

Fundo: “Nós quisemos estudar como o microambiente do envelhecimento afecta a resposta à imunoterapia, e muito a nossa surpresa, o efeito era exactamente o oposto do que nós aprendemos com terapia visada,” disse Weeraratna. A pesquisa prévia por Weeraratna e os colegas tinham mostrado que o microambiente do tumor em uns pacientes mais idosos promoveu a metástase e a resistência da melanoma à terapia visada com um inibidor de BRAF.

Como o estudo foi conduzido e resulta: Neste estudo multinacional, os pesquisadores analisaram dados de 538 pacientes com a melanoma tratada com o pembrolizumab da terapia anti-PD1 (Keytruda) em oito institutos diferentes no mundo inteiro. Dos pacientes, 238 eram mais novos de 62 anos. Encontraram esse 50 por cento dos pacientes mais novos de 62 anos, comparados com os somente 37 por cento dos pacientes 62 anos ou mais velhos, tiveram a resposta deficiente ao tratamento. Este que encontra era independente do género ou do tratamento prévio com terapias do inibidor de MAPK (MAPKi).

“Interessante, uns pacientes mais novos que tivessem a terapia prévia de MAPKi tiveram um muito mais desprezado da resposta completa a anti-PD1 do que uns pacientes mais idosos que tivessem a terapia prévia de MAPKi (4 por cento contra 15 por cento),” Weeraratna disse.

Weeraratna e os colegas conduziram umas experiências mais adicionais usando os ratos que carregam a melanoma compreender o relacionamento entre o microambiente do envelhecimento e a resposta à imunoterapia anti-PD1. Os resultados dos estudos com ratos eram em conformidade com aqueles dos pacientes humanos: Os ratos novos eram mais resistentes às terapias anti-PD1 do que ratos envelhecidos. Os resultados eram igualmente independente da carga mutational do tumor, porque os ratos novos e envelhecidos foram implantados com os tumores genetically idênticos mas tiveram resultados diferentes.

Uma pesquisa mais adicional revelou diferenças no microambiente imune dos dois grupos de ratos. Uma subpopulação das pilhas de T que são sabidas para ser immunosupressive, FOXP3-positive Tregs, estava menos em uns ratos mais velhos comparados com os ratos mais novos.

A equipe analisou amostras preliminares e metastáticas da melanoma de uma outra coorte de 268 pacientes para a presença da proteína FOXP3 em pilhas de T e encontrou que o FOXP3-positivity de pilhas de T intratumoral diminuiu nos pacientes sobre 50 anos de idade. Os pesquisadores igualmente observaram diferenças relativas à idade nas subpopulações de célula T dentro dos tumores destes pacientes.

Sua equipe encontrou esse os ratos dentro novos, combinando anti-PD1 com uma terapia do anticorpo anti-CD25, que esgotasse Tregs, rendida as taxas de resposta comparáveis àquelas vistas em uns ratos mais velhos.

Os comentários do autor: “Nosso estudo actual mostrou que para cada década da vida, os pacientes com melanoma tiveram uma possibilidade 13 por cento mais baixa de ter um resultado negativo depois da imunoterapia anti-PD1,” Weeraratna notou.

“Nossos resultados sugerem que aquele precondicionar o microambiente do tumor em uns pacientes mais novos esgotando Tregs poderia lhes fazer responder às imunoterapias anti-PD1 melhores,” disse. “Nossos estudos sugerem que em projetar terapias para a melanoma, a idade seja considerada como um factor em modelos pré-clínicos e clínicos.”

A “idade tem um impacto enorme na resposta dos pacientes à terapia e a progressão do tumor,” Weeraratna notou. Os “pesquisadores que conduzem estudos pré-clínicos devem assegurar-se de que a idade dos ratos reflicta a idade dos pacientes que os tratamentos são pretendidos para, como o formulário destes estudos a base para a revelação da droga e ensaios clínicos humanos.”