Изучение unravels как ядерные комплексы поры транспортируют mRNAs из ядра

Стоящий предохранитель между вызванными ядром клетки и своей главным образом камерой, цитоплазмой, тысячи вызванных структур протеина чудища ядерными комплексами поры, или NPCs. NPCs как хвастуны ядра клетки, плотно защищая точно что идет внутри и вне. Каждая структура содержит около 1.000 молекул протеина, делая NPCs некоторое самых больших комплексов протеина в наших телах. Один из самых знатных клиентов NPCs тип молекул известных как посыльный RNAs, или mRNAs. Эти посыльные которые носят генетические инструкции от ядра к цитоплазме, где они после этого переведены в протеины.

Но как NPC транспортирует mRNAs из ядра все еще тайна.

«MRNAs один из самых больших грузов снесенных через NPCs, и весь процесс происходит в как раз фракция секунда,» говорит André Hoelz, профессора химии на Caltech, исследователя института медицинского исследования (HMRI) наследия, и эрудита факультета института Говарда (HHMI) Hughes медицинский. «Как это работает одна из больших нерешённых проблем в биологии.»

NPCs связано с несколькими заболеваний. Перегласовки к протеинам внутри комплекс были соединены к заболеваниям неврона мотора как склероз amyotrophic боковой части (ALS), и знаны, что имеют люди с заболеванием Huntington дефекты в функции их NPCs.

В новом изучении в вопросе 13-ое июня связей природы, Hoelz и его группы--spearheaded Даниелем Lin (PhD '17), бывшим аспирантом на Caltech теперь на институте Whitehead для биомедицинского исследования на MIT, и Сарой Cai, студент-старшекурсником на Caltech--сообщите первый взгляд атомн-маштаба на специфических компонентах человека NPCs ответственных для падать mRNAs в цитоплазме. Для mRNA, котор нужно транспортировать через NPC, его необходимо маркировать с ядерным фактором экспорта, типом малого протеина. Та бирка как билет который позволяет mRNA вписать центральный канал перехода NPC. Как только mRNA достигает цитоплазменную сторону, он должен передать билет--в противном случае, mRNA смог переместить назад в ядро, и протеины оно шифрует не получили бы сделанными.

Через серию экспериментов включая кристаллографию рентгеновского снимка, биохимию, энзимологию, и другие методологии, исследователя могли показать как этот процесс ООН-маркировать молекулы mRNA работает в людских клетках для the first time.

«Он если мы имели снимки перед, и теперь мы имеем кино показать нам точно что случается на молекулярном маштабе когда mRNAs упадены в цитоплазму клетки,» говорит Lin.

Заключения команды новые были деланы возможным путем получать серию кристаллических структур несколько компоненты протеина ключа людского NPC. тех компонентов вызывать Gle1. Трехмерная структура этого протеина была получена раньше в дрождях, но делать так для своего людского варианта остал возможностью. Путем изучать биохимические свойства дрождей Gle1, исследователя могли к давати в численном выражении которой необходим, что стабилизировал другой вызванный протеин, Nup42, Gle1. Знающ это, команда могла очистить людское Gle1 от клеток в высоких количествах для the first time, и после этого, используя beamline обсерватории Caltech молекулярное на источнике света синхротронного излучения Стэнфорда, получает свою кристаллическую структуру.

«Даже с миллиардыами лет развития между дрождями и людьми, все еще аспекты нашего био-машинного оборудования которые остают этими же,» говорят Lin.

С способностью очистить людское Gle1, исследователя устанавливают о изучать как перегласовки влияют на свою структуру. Они посмотрели несколько специфических перегласовок Gle1 известные, что были связаны с синдромом вызванным заболеванием летальной контрактуры неврона мотора врожденным 1 (LCCS1) и открыли что видоизмененные версии протеина не были как конюшня.

«Gle1 необходимо на всю жизнь для того чтобы действовать правильно,» говорит Hoelz, «настолько все перегласовки которые причиняют его быть более менее стабилизированы идут причинить проблемы.»

Исследователя после этого посмотрели структуру предела Gle1 к вызванному протеину DDX19--что ответствено для ООН-маркировать молекулы mRNA после того как они проходит через NPC. Необходимо, что активирует Gle1 DDX19, и--до теперь--было подумано что малая молекула вызвала hexaphosphate инозитола (IP6) подействовала как tether между Gle1 и DDX19, позволяющ активации произойти.

«Мы нашли что IP6 необходимо в людях, и то был сярпризом потому что необходимо в дрождях, и была поверены, что произошла зависимость IP6 ранее через весь вид,» говорит Cai. «Пока некоторые сходства между дрождями и людскими протеинами, также критические разницы.»

Что больше, новые выставки исследования в детали атомн-уровня точно как ООН-маркировать mRNA работает. Этот вид структурной информации смог быть использован в будущем для того чтобы помочь в конструкции терапевтических снадобиь для заболеваний неврона мотора.

Hoelz говорит что Lin и Cai действительно превысили ожиданности для этого исследования. «Они хотели открыть что-то новое, и они пошли выше с этого проекта,» он говорит. «Они сделали его случиться. Это момент Caltech.»

Источник: http://www.caltech.edu/