Studien river upp hur kärn- porkomplex transporterar mRNAs ut ur nucleusen

Den stå vakten mellan cells nucleus och dess huvudsakliga kammare som kallas cytoplasmen, är tusentals vidunderprotein strukturerar kallade kärn- porkomplex eller NPCs. NPCs är lik utkastarearna av cells nucleus som stramt exakt bevakar vad går in och ut. Varje strukturerar innehåller omkring 1.000 proteinmolekylar, danande NPCs som några av de största proteinkomplexen i vårt förkroppsligar. En av de mest noterbara beställarna av NPCs är en klassificera av molekylar som är bekant som budbärare RNAs eller mRNAs. Dessa är budbärarna som bär genetiska anvisningar från nucleusen till cytoplasmen, var de översätts därefter in i proteiner.

Men, hur NPCEN transporterar mRNAsna ut ur nucleusen, är stilla en gåta.

”Är mRNAsna en av de största lasterna som bärs till och med NPCs, och den processaa helheten uppstår in precis en del av en understödja,” något att säga André Hoelz, professor av kemi på Caltech, en utredare för arvmedicinsk forskning (HMRI)institut och forskare för Howard Hughes en medicinsk (HHMI) institutfakultet. ”Hur detta fungerar, varit har ett av de mest stora olöst problemen i biologi.”,

NPCs är tillhörande med flera sjukdomar. Mutationar till proteiner inom komplex har anknutits för att bila neuronsjukdomar liksom sclerosis för amyotrophic lateral (ALS), och folket med Huntingtons sjukdom är bekant att ha hoppar av i fungera av deras NPCs.

I en ny studie i Juni 13 utfärda av naturkommunikationer, Hoelz och hans grupp--spearheaded av Daniel Lin (PhD '17), en tidigare doktorand på Caltech nu på det Whitehead institutet för Biomedicalforskning på MIT och Sarah Cai, en studentdeltagare på Caltech--anmäla den första atom--fjäll looken på de specifika delarna av den människaNPCs ansvariga för att tappa mRNAs av i cytoplasmen. För att en mRNA transporteras till och med en NPC, måste den märkas med en kärn- export dela upp i faktorer, en typ av litet protein. Det märker är något liknande per etikettera som låter mRNAen skriva in centraltransporten kanaliserar av NPCEN. När mRNAen ner den cytoplasmic sidan, måste den kapitulera etikettera--annorlunda kunde mRNAen resa tillbaka in i nucleusen och proteinerna som den kodar skulle för att inte få gjord.

Till och med en serie av experiment som gäller, röntga crystallography, biochemistry, enzymology, och andra methodologies, forskarna var kompetent att visa hur detta processaa av un-att märka mRNA-molekylarbetena i människaceller för den första tiden.

”Är den som, om vi hade kort för, och nu har vi en filmvisning oss exakt vad händer på det molekylära fjäll, när mRNAs tappas av i cellens cytoplasm,” något att säga Lin.

Lagets nya rön gjordes möjligheten, genom att erhålla en serie av kristallen, strukturerar av några nyckel- proteindelar av en människa NPC. En av de delar kallas Gle1. De tredimensionella strukturerar av detta protein hade erhållits för i jäst, men att göra så för dess människavariant hade återstått en utmaning. Genom att studera den biochemical rekvisitan av jäst Gle1, var forskarna kompetent att figurera ut att ett annat protein som kallades Nup42, krävdes för att stabilisera Gle1. Veta detta, var laget kompetent att rena människan Gle1 från celler i kickantal för den första tiden, och därefter, genom att använda Caltechs molekylär observatoriumbeamline på lightsourcen för Stanford Synchrotronutstrålning, erhåller dess kristall strukturerar.

”Även med miljarder av år av evolution mellan jäst och människor, finns det stilla aspekter av vårt bio-maskineri, som återstår samma,” något att säga Lin.

Med kapaciteten att rena människan Gle1, strukturerar forskarna som är fastställda om att studera, hur mutationar påverkar dess. De såg flera specifika mutationar av bekant Gle1 för att vara tillhörande med en motorisk neuronsjukdom som kallades medfött syndrom 1 (LCCS1) för dödlig contracture och upptäckte att de muterade versionerna av proteinet inte var som stall.

”Är Gle1 nödvändig för att liv ska att fungera riktigt,” något att säga Hoelz, ”så några mutationar som orsakar den för att vara mindre stall går att orsaka problem.”,

Forskarna såg därefter strukturera av Gle1 som var destinerad till ett protein som kallades DDX19--vilken är ansvariga för un-att märka mRNA-molekylarna, efter de har passerat till och med NPCEN. Gle1 krävs för att aktivera DDX19, och--till nu--det tänktes att en liten molekyl kallade agerad något liknande för inositolhexaphosphate (IP6) en tjuder mellan Gle1 och DDX19 och att låta aktiveringen uppstå.

”Grundar vi att IP6 inte krävdes hos människor, och det var en överrrakning, därför att det krävs i jäst, och beroende IP6 troddes föregående för att uppstå över all art,” något att säga Cai. ”Är stunder där några likheter mellan jäst, och människaproteiner, där är också avgörande skillnader.”,

Vad är mer, specificerar de nya forskningshowsna i atom--jämnt exakt hur un-märka av mRNAen fungerar. Denna sort av strukturell information kunde användas i framtiden för att hjälpa i designen av terapeutiska droger för motoriska neuronsjukdomar.

Hoelz något att säga som Lin och Cai överskred egentligen förväntningar för denna forskning. ”Önskade de att upptäcka något som var ny, och de gick över, och det okända med denna projekterar,” honom något att säga. ”Gjorde de den att hända. Detta är ett Caltech ögonblick.”,

Källa: http://www.caltech.edu/