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La transmission exceptionnelle de cellule-à-cellule dans le glioblastome introduit la résistance d'agressivité et de traitement

Une forme étonnante de transmission de cellule-à-cellule dans le glioblastome introduit les changements globaux des cellules réceptives, y compris l'agressivité, la motilité, et la résistance à la radiothérapie ou à la chimiothérapie.

Paradoxalement, les cellules de envoi dans cette signalisation sont des cellules de glioblastome qui subissent la mort cellulaire programmée, ou apoptose, selon la recherche par une équipe aux instituts les Etats-Unis, la Russie et Corée du Sud.

Les cellules cancéreuses mourantes envoient leurs signes à l'aide des vésicules extracellulaires induites et relâchées pendant l'apoptose. Ces vésicules - ; petites, liées par membrane gouttes connues sous le nom d'exosomes - ; transportez les composantes qui modifient l'ARN épissant dans les cellules réceptives de glioblastome, et ceci épissure modifiée introduit la résistance de traitement et le transfert agressif.

Ce mécanisme devient ainsi un objectif possible pour que les traitements neufs traitent le glioblastome, un cancer du cerveau primaire, et le mécanisme peut s'appliquer à d'autres types de cancer aussi bien.

« Cliniquement, nos caractéristiques peuvent fournir le raisonnement à la désignation d'objectifs moléculaire de l'ARN épissant des événements ou des facteurs de épissure de détail pour des traitements du cancer nouveaux, » a dit Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., chef de l'étude internationale étant publiée en cellule cancéreuse. « Ceci peut mener à l'acquisition diminuée de la résistance de traitement, ainsi qu'à la réduction du transfert des cellules cancéreuses. »

Nakano est un neurochirurgien scolaire à l'université de l'Alabama à Birmingham qui conduit la recherche de translation de tumeur cérébrale et la chirurgie clinique de tumeur cérébrale. Il est professeur de la neurochirurgie dans l'École de Médecine d'UAB et un scientifique supérieur pour le centre de lutte contre le cancer complet d'UAB.

Le glioblastome montre le comportement invasif, l'accroissement brusque et la survie des malades faible. À mesure que le nombre de cellules cancéreuses augmente rapidement, des cellules tumorales abondantes d'apoptotique sont mélangées avec les cellules tumorales de prolifération voisines. Les cellules d'apoptotique peuvent représenter jusqu'à 70 pour cent de la population de cellule tumorale.

La découverte de cette transmission exceptionnelle de cellule-à-cellule a commencé par une expérience simple - ; en injectant une combinaison des cellules humaines mortellement irradiées de glioblastome, qui leur effectue l'apoptotique, et des cellules « en bonne santé » de glioblastome dans une xénogreffe de souris modélisez. Cette combinaison menée à une croissance tumorale beaucoup plus agressive, comme vu en seules échographies de cerveau, cellules « en bonne santé » comparées de glioblastome ou cellules irradiées de glioblastome. La combinaison était également traitement-résistante.

Les chercheurs et les collègues d'UAB ont constaté que, après admission d'apoptose, les cellules de glioblastome ont jeté des numéros sensiblement plus élevés des exosomes avec de plus grandes tailles moyennes.

Ces exosomes d'apoptotique, une fois combinés avec les cellules « en bonne santé » de glioblastome, croissance tumorale sensiblement accrue dans le modèle de xénogreffe et motilité de cellules dans le banc expérimente. En outre, alors que seules les cellules « en bonne santé » de glioblastome avaient une bordure claire entre la tumeur et le tissu normal adjacent dans la xénogreffe, les cellules de glioblastome Co-ont injecté avec des exosomes d'apoptotique envahis dans le tissu cérébral adjacent. Exosomes a jeté par des cellules de non-apoptotique n'a pas eu ces effets.

Pour découvrir le mécanisme étant à la base de ces modifications, les chercheurs ont regardé ce qui était à l'intérieur des exosomes d'apoptotique. Les vésicules ont été enrichies avec les protéines spliceosomal et plusieurs snRNAs d'U - ; pièces des machines cellulaires qui éliminent des introns des PRÉ-ARN MESSAGERS.

Ceux-ci sont normalement logés aux noyaux des cellules ; mais l'équipe de Nakano a constaté que, car les cellules de glioblastome ont subi l'apoptose, les protéines spliceosomal ont été transportées hors du noyau au cytoplasme cellulaire, où elles pourraient être empaquetées dans des vésicules pour le desserrage.

Les sous-types de cellules de glioblastome comprennent les sous-types proneural et le sous-type mésenchymateux. Les caractéristiques récentes ont prouvé que, après traitement, les cellules de glioblastome changent de vitesse du sous-type proneural moins agressif au sous-type mésenchymateux plus agressif et traitement-résistant. Les chercheurs ont constaté que l'ARN alterne considérable induit d'exosomes d'apoptotique épissant en cellules réceptives qui ont ressemblé aux configurations de épissure a trouvé dans le sous-type mésenchymateux de glioblastome.

Une partie de ceci a été provoquée par le facteur de épissure RBM11, qui est encapsulé dans les vésicules. Les chercheurs ont constaté que RBM11 exogène a entraîné la régulation positive de RBM11 endogène dans les cellules réceptives et ont activé la glycolyse. L'Overexpression de RBM11 a augmenté le transfert des cellules de glioblastome.

Ils ont également constaté que RBM11 a modifié l'ARN épissant pour produire un isoform de la protéine cyclinD1 qui introduit la réparation de l'ADN et un isoform de la protéine MDM4 qui a une activité sensiblement plus élevée d'anti-apoptotique. Ces modifications peuvent rendre les cellules traitement-résistantes.

L'inspection de la base de données d'atlas de génome de cancer a prouvé que l'expression élevée de ces deux isoforms est associée aux pronostics faibles pour des patients de glioblastome.

En conclusion, l'équipe dirigée par Nakano a regardé les spécimens appareillés de glioblastome des tumeurs primaires et récurrentes des patients appariés. Dans la plupart des 43 paires d'échantillons appariés, les taux de protéine RBM11 étaient sensiblement plus élevés dans le glioblastome récurrent comparé aux tumeurs originelles et non traitées. Dans deux autres cohortes patientes, elles ont constaté que les niveaux RBM11 plus élevés ont marqué avec la survie postchirurgicale faible pour des patients de gliome.