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La comunicazione insolita della cella--cella in glioblastoma promuove la resistenza di terapia e di aggressività

Un modulo sorprendente della comunicazione della cella--cella in glioblastoma promuove i cambiamenti globali in celle riceventi, compreso aggressività, motilità e la resistenza a radiazione o alla chemioterapia.

Paradossalmente, le celle d'invio in questa segnalazione sono celle di glioblastoma che stanno subendo la morte programmata delle cellule, o apoptosis, secondo la ricerca da un gruppo agli istituti negli Stati Uniti, in Russia ed in Corea del Sud.

Le cellule tumorali di morte inviano i loro segnali per mezzo delle vescicole extracellulari indotte e rilasciate durante il apoptosis. Queste vescicole -; piccole, a chiazze dirette a membrana conosciute come i exosomes -; porti le componenti che alterano il RNA che impiomba nelle celle riceventi di glioblastoma e questa l'impionbatura alterata promuove la resistenza di terapia e la migrazione aggressiva.

Questo meccanismo si trasforma in così in un obiettivo possibile affinchè le nuove terapie tratti il glioblastoma, un tumore al cervello primario ed il meccanismo può applicarsi ad altri tipi del cancro pure.

“Clinicamente, i nostri dati possono fornire la spiegazione razionale all'ottimizzazione molecolare degli eventi d'impionbatura del RNA o fattori d'impionbatura specifici per le terapie innovarici del cancro,„ ha detto Ichiro Nakano, M.D., il Ph.D., guida dello studio internazionale che è pubblicato in cellula tumorale. “Questo può piombo ad acquisizione in diminuzione della resistenza di terapia come pure a riduzione della migrazione delle cellule tumorali.„

Nakano è un neurochirurgo accademico all'università di Alabama a Birmingham che conduce sia la ricerca di traduzione di tumore cerebrale che l'ambulatorio clinico di tumore cerebrale. È professore di neurochirurgia nella scuola di medicina di UAB ed in uno scienziato senior per il centro completo del Cancro di UAB.

Glioblastoma esibisce il comportamento dilagante, la crescita brusca e la sopravvivenza paziente difficile. Mentre il numero delle cellule tumorali aumenta rapido, le celle apoptotic abbondanti del tumore sono mescolate con le celle di proliferazione vicine del tumore. Le celle apoptotic possono rappresentare fino a 70 per cento della popolazione delle cellule del tumore.

La scoperta di questa comunicazione insolita della cella--cella ha cominciato con un esperimento semplice -; iniettando una combinazione di celle umane letale irradiate di glioblastoma, che le rende apoptotic e di celle “in buona salute„ di glioblastoma in uno xenotrapianto del mouse modelli. Questa combinazione piombo alla crescita molto più aggressiva del tumore, come si vede nelle scansioni di cervello, confrontate alle celle “in buona salute„ di glioblastoma o alle celle irradiate di glioblastoma da solo. La combinazione era egualmente terapia-più resistente.

I ricercatori ed i colleghi di UAB hanno trovato che, dopo induzione del apoptosis, le celle di glioblastoma hanno sparso i numeri significativamente più alti dei exosomes con le più grandi dimensioni medie.

Quei exosomes apoptotic, una volta combinati con le celle “in buona salute„ di glioblastoma, la crescita significativamente aumentata del tumore nel modello dello xenotrapianto e motilità delle cellule in banco sperimenta. Inoltre, mentre le celle “in buona salute„ di glioblastoma da solo hanno avute un chiaro confine fra il tumore ed il tessuto normale adiacente nello xenotrapianto, le celle di glioblastoma co-hanno iniettato con i exosomes apoptotic invasi nel tessuto cerebrale adiacente. Exosomes ha sparso dalle celle non apoptotic non ha avuto questi effetti.

Per scoprire il meccanismo che è alla base di questi cambiamenti, i ricercatori hanno esaminato che cosa era dentro i exosomes apoptotic. Le vescicole sono state arricchite con le proteine spliceosomal e parecchi snRNAs di U -; parti del macchinario cellulare che eliminano gli introni dal RNA di premessaggero.

Questi sono limitati normalmente ai nuclei delle celle; ma il gruppo di Nakano ha trovato che, poichè le celle di glioblastoma hanno subito il apoptosis, le proteine spliceosomal sono state trasportate dal nucleo al citoplasma delle cellule, in cui potrebbero essere imballate nelle vescicole per la versione.

I sottotipi delle cellule di Glioblastoma comprendono i sottotipi proneural ed il sottotipo mesenchymal. I dati recenti hanno indicato che, dopo la terapia, le celle di glioblastoma si spostano dal sottotipo proneural meno aggressivo al sottotipo mesenchymal più aggressivo e terapia-più resistente. I ricercatori hanno trovato che i exosomes apoptotic hanno indotto il RNA alterno sostanziale che impiomba in celle riceventi che hanno somigliato ai reticoli d'impionbatura trovati nel sottotipo mesenchymal di glioblastoma.

La parte di questa è stata causata dal fattore d'impionbatura RBM11, che è incapsulato nelle vescicole. I ricercatori hanno trovato che RBM11 esogeno ha causato il upregulation di RBM11 endogeno nelle celle riceventi ed hanno attivato la glicolisi. La sovraespressione di RBM11 ha aumentato la migrazione delle celle di glioblastoma.

Egualmente hanno trovato che RBM11 ha alterato il RNA che impiomba per produrre un'isoforma della proteina cyclinD1 che promuove la riparazione del DNA e un'isoforma della proteina MDM4 che ha attività anti-apoptotic significativamente più alta. Questi cambiamenti possono rendere le celle terapia-più resistenti.

L'esame del database dell'atlante del genoma del Cancro ha indicato che l'espressione elevata di quelle due isoforme è associata con le prognosi difficili per i pazienti di glioblastoma.

Per concludere, dal il gruppo guidato Nakano ha esaminato gli esemplari accoppiati di glioblastoma dei tumori primari e ricorrenti dai pazienti abbinati. In la maggior parte delle 43 paia dei campioni abbinati, i livelli elevati della proteina RBM11 erano sostanzialmente nel glioblastoma ricorrente confrontato ai tumori originali e non trattati. In altri due gruppi pazienti, hanno trovato che i livelli elevati RBM11 hanno correlato con la sopravvivenza post-chirurgica difficile per i pazienti del glioma.