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Uma comunicação incomum da pilha-à-pilha no glioblastoma promove a resistência da agressividade e da terapia

Um formulário surpreendente de uma comunicação da pilha-à-pilha no glioblastoma promove mudanças globais nas pilhas destinatárias, incluindo a agressividade, a mobilidade, e a resistência à radiação ou à quimioterapia.

Paradoxal, as pilhas de emissão nesta sinalização são as pilhas do glioblastoma que se estão submetendo à morte celular programada, ou o apoptosis, de acordo com a pesquisa por uma equipe em institutos nos Estados Unidos, na Rússia e na Coreia do Sul.

As células cancerosas de morte enviam seus sinais por meio das vesículas extracelulares induzidas e liberadas durante o apoptosis. Estas vesículas -; pequeno, gotas do membrana-limite conhecidas como exosomes -; leve os componentes que alteram o RNA que emenda nas pilhas destinatárias do glioblastoma, e este emenda alterada promove a resistência da terapia e a migração agressiva.

Este mecanismo transforma-se assim um alvo possível para que as terapias novas tratem o glioblastoma, um cancro cerebral preliminar, e o mecanismo pode aplicar-se a outros tipos do cancro também.

“Clìnica, nossos dados podem fornecer a base racional à escolha de objectivos molecular de eventos de emenda do RNA ou factores de emenda específicos para terapias novas do cancro,” disse Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., líder do estudo internacional que está sendo publicado na célula cancerosa. “Isto pode conduzir à aquisição diminuída da resistência da terapia, assim como à redução na migração das células cancerosas.”

Nakano é um neurocirurgião académico na universidade de Alabama em Birmingham que conduz a pesquisa translational do tumor cerebral e a cirurgia clínica do tumor cerebral. É professor da neurocirurgia na Faculdade de Medicina de UAB e em um cientista superior para o centro detalhado do cancro de UAB.

Glioblastoma exibe o comportamento invasor, o crescimento abrupto e a sobrevivência paciente deficiente. Enquanto o número das células cancerosas aumenta ràpida, as pilhas apoptotic abundantes do tumor estão misturadas com as pilhas vizinhas do tumor proliferar. As pilhas apoptotic podem esclarecer até 70 por cento da população da pilha do tumor.

A descoberta desta comunicação incomum da pilha-à-pilha começou com uma experiência simples -; injetando uma combinação de pilhas humanas letal irradiadas do glioblastoma, que as faça apoptotic, e de pilhas “saudáveis” do glioblastoma em um xenograft do rato modele. Esta combinação conduziu a um crescimento muito mais agressivo do tumor, como visto nas varreduras de cérebro, comparadas às pilhas “saudáveis” do glioblastoma ou às pilhas irradiadas do glioblastoma apenas. A combinação era igualmente terapia-mais resistente.

Os pesquisadores e os colegas de UAB encontraram que, após a indução do apoptosis, as pilhas do glioblastoma derramaram uns números significativamente mais altos de exosomes com tamanhos médios maiores.

Aqueles exosomes apoptotic, quando combinados com as pilhas “saudáveis” do glioblastoma, crescimento significativamente aumentado do tumor no modelo do xenograft e mobilidade da pilha no banco experimentam. Também, quando as pilhas “saudáveis” do glioblastoma apenas tiveram uma beira clara entre o tumor e o tecido normal adjacente no xenograft, as pilhas do glioblastoma co-injetadas com exosomes apoptotic invadiram no tecido de cérebro adjacente. Exosomes derramou por pilhas não-apoptotic não teve estes efeitos.

Para descobrir o mecanismo que é a base destas mudanças, os pesquisadores olharam o que era dentro dos exosomes apoptotic. As vesículas foram enriquecidas com proteínas spliceosomal e diversos snRNAs de U -; peças da maquinaria celular que removem os introns do RNA do pre-mensageiro.

Estes são limitados normalmente aos núcleos das pilhas; mas a equipe de Nakano encontrou que, como as pilhas do glioblastoma se submeteram ao apoptosis, as proteínas spliceosomal estiveram transportadas fora do núcleo ao citoplasma da pilha, onde poderiam ser empacotadas nas vesículas para a liberação.

Os subtipos da pilha de Glioblastoma incluem os subtipos proneural e o subtipo mesenchymal. Os dados recentes mostraram que, após a terapia, as pilhas do glioblastoma deslocam do subtipo proneural menos agressivo ao subtipo mesenchymal mais agressivo e terapia-mais resistente. Os pesquisadores encontraram que os exosomes apoptotic induziram o RNA alternativo substancial que emenda nas pilhas destinatárias que se assemelharam aos testes padrões de emenda encontrados no subtipo mesenchymal do glioblastoma.

A parte desta foi causada pelo factor de emenda RBM11, que é encapsulado nas vesículas. Os pesquisadores encontraram que RBM11 exógeno causou o upregulation de RBM11 endógeno nas pilhas destinatárias e activaram a glicólise. O Overexpression de RBM11 aumentou a migração de pilhas do glioblastoma.

Igualmente encontraram que RBM11 alterou o RNA que emenda para produzir um isoform da proteína cyclinD1 que promove o reparo do ADN e um isoform da proteína MDM4 que tem uma actividade anti-apoptotic significativamente mais alta. Estas mudanças podem fazer as pilhas terapia-mais resistentes.

O exame da base de dados do atlas do genoma do cancro mostrou que a expressão elevado daqueles dois isoforms está associada com os prognósticos deficientes para pacientes do glioblastoma.

Finalmente, a equipe Nakano-conduzida olhou espécimes emparelhados do glioblastoma de tumores preliminares e periódicos dos pacientes combinados. Em a maioria dos 43 pares de amostras combinadas, os níveis da proteína RBM11 eram substancialmente mais altos no glioblastoma periódico comparado aos tumores originais, não tratados. Outras em duas coortes pacientes, encontraram que os níveis RBM11 mais altos correlacionaram com a sobrevivência cargo-cirúrgica deficiente para pacientes da glioma.