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La comunicación inusual de la célula-a-célula en glioblastoma asciende resistencia de la agresividad y de la terapia

Una forma asombrosamente de la comunicación de la célula-a-célula en glioblastoma asciende cambios globales en células receptoras, incluyendo agresividad, movilidad, y resistencia a la radiación o a la quimioterapia.

Paradójico, las células de envío en esta transmisión de señales son las células del glioblastoma que están experimentando muerte celular programada, o apoptosis, según la investigación de personas en los institutos en los Estados Unidos, la Rusia y la Corea del Sur.

Las células cancerosas de muerte envían sus señales mediante las vesículas extracelulares inducidas y liberadas durante apoptosis. Estas vesículas -; pequeño, gotas del membrana-salto conocidas como exosomes -; lleve los componentes que alteran el ARN que empalma en las células receptoras del glioblastoma, y éste el empalmar alterado asciende resistencia de la terapia y la migración agresiva.

Este mecanismo se convierte en así un objetivo posible para que las nuevas terapias traten el glioblastoma, un cáncer de cerebro primario, y el mecanismo puede aplicarse a otros tipos del cáncer también.

“Clínico, nuestros datos pueden ofrecer el análisis razonado al alcance molecular de las acciones que empalman del ARN o los factores que empalman específicos para las terapias nuevas del cáncer,” dijo a Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., líder del estudio internacional que era publicado en célula cancerosa. “Esto puede llevar a la adquisición disminuida de la resistencia de la terapia, así como a la reducción en la migración de células cancerosas.”

Nakano es neurocirujano académico en la universidad de Alabama en Birmingham que conducto la investigación de translación del tumor cerebral y la cirugía clínica del tumor cerebral. Él es profesor de la neurocirugía en la Facultad de Medicina de UAB y un científico mayor para el centro completo del cáncer de UAB.

Glioblastoma exhibe comportamiento invasor, incremento precipitado y supervivencia paciente pobre. Mientras que el número de las células cancerosas aumenta rápidamente, las células apoptotic abundantes del tumor están mezcladas con las células vecinas del tumor de la proliferación. Las células apoptotic pueden explicar al hasta 70 por ciento de la población de la célula del tumor.

El descubrimiento de esta comunicación inusual de la célula-a-célula comenzó con un experimento simple -; inyectando una combinación de las células humanas mortífero irradiadas del glioblastoma, que las hace apoptotic, y de las células “sanas” del glioblastoma en un xenograft del ratón modele. Esta combinación llevó a un incremento mucho más agresivo del tumor, como se ve en las exploraciones de cerebro, comparadas a las células “sanas” del glioblastoma o a las células irradiadas del glioblastoma solamente. La combinación era también terapia-más resistente.

Los investigadores y los colegas de UAB encontraron que, después de la inducción del apoptosis, las células del glioblastoma vertieron números importante más elevados de exosomes con tallas medias más grandes.

Esos exosomes apoptotic, cuando están combinados con las células “sanas” del glioblastoma, incremento importante creciente del tumor en el modelo del xenograft y movilidad de la célula en banco de trabajo experimentan. También, mientras que las células “sanas” del glioblastoma solamente tenían una banda sin obstrucción entre el tumor y el tejido normal adyacente en el xenograft, las células del glioblastoma co-inyectadas con los exosomes apoptotic invadieron en el tejido cerebral adyacente. Exosomes vertió por las células no-apoptotic no tenía estos efectos.

Para descubrir el mecanismo que era la base de estos cambios, los investigadores observaban cuál estaba dentro de los exosomes apoptotic. Las vesículas fueron enriquecidas con las proteínas spliceosomal y varios snRNAs de U -; piezas de la maquinaria celular que quitan los intrones del ARN de premensajero.

Éstos se lindan normalmente a los núcleos de células; pero las personas de Nakano encontraron que, como las células del glioblastoma experimentaron apoptosis, las proteínas spliceosomal fueron transportadas del núcleo al citoplasma de la célula, donde podrían ser empaquetadas en las vesículas para la baja.

Los subtipos de la célula de Glioblastoma incluyen los subtipos proneural y el subtipo mesenquimal. Los datos recientes han mostrado que, después de terapia, las células del glioblastoma cambio del subtipo proneural menos agresivo al subtipo mesenquimal más agresivo y terapia-más resistente. Los investigadores encontraron que los exosomes apoptotic indujeron el ARN alterno sustancial que empalmaba en las células receptoras que se asemejaron a las configuraciones que empalmaban encontradas en el subtipo mesenquimal del glioblastoma.

La parte de esto fue causada por el factor que empalmaba RBM11, que se encapsula en las vesículas. Los investigadores encontraron que RBM11 exógeno causó el upregulation de RBM11 endógeno en las células receptoras y activaron glicolisis. El énfasis excesivo de RBM11 aumentó la migración de las células del glioblastoma.

También encontraron que RBM11 alteró el ARN que empalmaba para producir un isoform de la proteína cyclinD1 que asciende la reparación de la DNA y un isoform de la proteína MDM4 que tiene actividad anti-apoptotic importante más alta. Estos cambios pueden hacer las células terapia-más resistentes.

El examen de la base de datos del atlas del genoma del cáncer mostró que la expresión elevada de esos dos isoforms está asociada a los pronósticos pobres para los pacientes del glioblastoma.

Finalmente, las personas Nakano-llevadas observaban los especímenes emparejados del glioblastoma de tumores primarios y periódicos de pacientes igualados. En la mayor parte de los 43 pares de muestras igualadas, los niveles de la proteína RBM11 eran substancialmente más altos en el glioblastoma periódico comparado a los tumores originales, no tratados. En dos otras cohortes pacientes, encontraron que los niveles más altos RBM11 correlacionaron con la supervivencia postquirúrgica pobre para los pacientes de la glioma.