Les chercheurs découvrent le profil immunisé pour l'immunothérapie du cancer efficace

Dans un en ligne publié d'étude neuve le 25 juin 2018 en médicament de nature, les chercheurs d'Uc San Francisco ont recensé une voie biologique principale dans les malades du cancer humains qui semble amorcer le système immunitaire pour une réaction couronnée de succès aux médicaments d'immunothérapie connus sous le nom d'inhibiteurs de point de reprise. Les découvertes, y compris des premières observations des échantillons humains de tumeur, des études mécanistes chez la souris modélise, puis la confirmation dans les échantillons patients complémentaires, pourrait mieux permettre à des cliniciens de prévoir quels patients tireront bénéfice naturellement de ces demandes de règlement neuves de promesse, et modifier potentiellement la réaction immunitaire dans d'autres patients pour permettre à plus de gens de tirer bénéfice de ces traitements.

Les cancers peuvent souvent éluder le système immunitaire en activant les « freins » établis dans les cellules de T qui les empêchent normalement d'attaquer les propres tissus du fuselage. En coupant ces freins, les médicaments d'inhibiteur de point de reprise mettent en boîte « réveillent » le système immunitaire au danger de ces cancers et ont avec succès éliminé des malignités dans environ 20-40 pour cent de patients présentant le mélanome et certains autres types de cancer. Dans les meilleurs cas, les cellules de T réveillées continuent à patrouiller le fuselage et à empêcher le cancer de revenir jamais. Mais dans la majorité de patients, les immunothérapies échouent pour avoir leur effet destiné -- même leurs freins étant coupés, les cellules de T restent en sommeil et le cancer continue à écarter.

Matthew Krummel « maximum », PhD, un professeur de pathologie, membre du centre de lutte contre le cancer complet de famille d'UCSF Hélène Diller, et coinventeurs d'une des principales formes de l'immunothérapie, croit que la réponse peut se situer en comprenant la communauté plus grande des cellules immunitaires qui occupent le tissu entourant une tumeur, telle que les cellules dendritiques qui guident les cellules de T à leurs objectifs ou les cellules tueuses naturelles qui agissent en tant que d'abord répondeurs pour trouver et des cellules cancéreuses de destruction avant que les cellules de T obtiennent.

« Si vous voulez stimuler des cellules de T attaquer le cancer, vous devez recruter tous les alliés spécifiques dans la tumeur d'abord ? » Krummel a demandé. « Nous n'avons pas su qui étaient les bons et mauvais associés dans le système immunitaire, ainsi avons-nous commencé à prendre systématiquement des tumeurs distantes et demander de chaque type de cellules qui était dans lui, « pouvez-vous activer des cellules de T ? «  »

En 2014, le laboratoire de Krummel a découvert un type spécial de cellule dendritique dans les tumeurs de souris qui ont semblé jouer un rôle critique en stimulant des cellules de T combattre le cancer, que le laboratoire a aboubé « les cellules dendritiques stimulatoires » (SDCs). Les chercheurs ont constaté que dans des tumeurs de souris sans SDCs, les cellules de T ne pouvaient pas répondre effectivement aux inhibiteurs de point de reprise, et que les patients humains présentant les niveaux bas de SDC de tumeur ont également eu des résultats cliniques plus faibles. Mais les chercheurs devaient toujours comprendre pourquoi seulement quelques tumeurs ont contenu ces SDCs protecteur, alors que d'autres ne faisaient pas.

« Les tueurs naturels » améliorent la réaction d'immunothérapie et la survie de cancer

Dans l'étude neuve, qui a été aboutie par le chercheur post-doctoral Kevin Barry, PhD, l'équipe de Krummel d'abord expliquée--emploi publiquement - des caractéristiques génomiques de mélanome procurable de l'atlas et des prélèvements de tissu (TCGA) de génome de cancer des collaborateurs cliniques à UCSF--que le numéro de SDCs dans des tumeurs humaines de mélanome a prévu a amélioré la réaction à l'immunothérapie et à la survie générale, comme ils avaient vu chez les souris.

Pour commencer à taquiner à l'extérieur les facteurs qui pourraient expliquer pourquoi quelques patients ont eu plus de SDCs que d'autres, les chercheurs ont décomposé des échantillons de tumeur en leurs cellules constitutives et ont recherché des différences dans l'expression du gène dans les tumeurs avec le haut SDC compte. Ils ont trouvé cette expression d'une protéine immunisée spécifique de signalisation, ou cytokine, FLT3LG appelé fortement marquée avec la présence de SDCs. Davantage d'inspection des échantillons de tumeur de souris et d'être humain a prouvé que FLT3LG est exprimé par un autre type des cellules tueuses naturelles appelées (NK) de cellules immunitaires, et les expériences dans des tumeurs de souris ont indiqué que ces cellules de NK semblent établir le contact avec SDCs et régler directement combien sont présents dans la tumeur.

« Une des découvertes fascinantes ici est que nous avons longtemps su que les cellules tueuses naturelles--comme leur nom implique--peut également détruire des cellules cancéreuses directement, » Krummel a dit. « Mais ici nous découvrons que leur pouvoir ne se situe pas juste dans leur capacité d'éliminer des dangers, mais également dans leur capacité de communiquer avec d'autres cellules immunitaires. Nous pourrions directement voir les cellules de NK apparaître et cozying et sembler livrer des cytokines à SDCs très discret et sélecteur. »

Ces découvertes ont proposé que l'activation des tumeurs d'hospitalisé de cellules de NK pourrait recruter SDCs et patients principaux pour répondre plus robuste aux immunothérapies. Pour évaluer cette hypothèse, les chercheurs ont analysé les échantillons humains de tumeur donnés par leurs collaborateurs cliniques pour la présence des cellules de NK, et ont constaté que la présence des cellules de NK dans les tumeurs a été marquée avec des numéros élevés de SDCs protecteur, ainsi que réactivité patiente à long terme aux immunothérapies connues sous le nom de médicaments anti-PD-1, et à la survie des malades générale.

« C'était parce qu'il y a actuel des exemples des immunothérapies neuves visant des cellules de NK étant vérifiées dans la clinique, » Barry très passionnant a dit. « Si vous pourriez avec succès trouver une voie d'augmenter des cellules de NK dans les tumeurs des patients, ce pourrait être une voie d'amplifier des niveaux de SDC et de produire de meilleures réactions aux immunothérapies de courant. »

Une autre application possible des découvertes neuves, Barry dit, serait d'employer la présence des cellules et de SDCs de NK comme biomarqueur pour recenser les patients il est naturellement le plus susceptible répondre qu'à l'immunothérapie. « Éventuel, nous voudrions le connaître si la présence de ces cellules dans les tumeurs peut être trouvée dans le sang, » avons dit. « Actuel nous dépendons des biopsies ou des échantillons chirurgicalement retirés de tumeur, mais si nous pourrions trouver des corrélations dans le sang, il se dirigerait vers l'outil clinique réellement utile pour recenser les patients qui sont susceptibles d'avoir une réaction grande à l'immunothérapie. »

Objectifs de consortium d'Immunoprofiler pour découvrir des partenariats immunisés en travers des maladies

La recherche a été activée par des étroites collaborations avec les collègues cliniques qui ont fourni les prélèvements de tissu principaux de mélanome analysés dans l'étude en tant qu'élément du consortium d'UCSF Immunoprofiler, une initiative ambitieuse fondée par Krummel, en collaboration avec les géants pharmaceutiques AbbVie, Amgen, et Bristol-Myers Squibb, analyser des profils immunologiques des centaines d'échantillons de tumeur provenant de plus de 10 types de cancer différents.

À l'avenir, Krummel espère étendre ce projet non seulement pour comprendre comment les communautés des cellules immunitaires diffèrent entre les tumeurs douces et agressives ou ceux qui répondent bien ou mauvais à certaines demandes de règlement, mais également en tant qu'élément d'un effort ambitieux pour profiler la pleine dynamique du système immunitaire en travers du fuselage dans les conditions saines et malades.

« Il y a des configurations au système immunitaire -- ce n'est pas simplement un assortiment fait au hasard des cellules indépendantes. » Krummel a dit. « Il est passionnant pour indiquer un partenariat cellulaire lié aux patients qui ont des réactions favorables au traitement, parce qu'il nous indique davantage au sujet derrière de quelle communauté immunisée en bonne santé ressemble, qui nous obtient consécutivement plus près des causes d'origine de la santé et de la maladie. Chaque spire que nous prenons nous obtient plus près du coeur du labyrinthe. »

Source : https://www.ucsf.edu/news/2018/06/410911/immune-profile-successful-cancer-immunotherapy-discovered