I ricercatori scoprono il profilo immune per efficace immunoterapia del cancro

In un nuovo studio il 25 giugno 2018 online pubblicato nella medicina della natura, ricercatori di Uc San Francisco ha identificato una via biologica chiave in malati di cancro umani che sembra innescare il sistema immunitario per una riuscita risposta alle droghe di immunoterapia conosciute come gli inibitori del controllo. I risultati, compreso le osservazioni iniziali dai campioni umani del tumore, studi meccanicistici in mouse modella, quindi la conferma in campioni pazienti supplementari, potrebbe permettere meglio ai clinici di predire quali pazienti trarranno giovamento naturalmente da questi trattamenti nuovi di promessa e potenzialmente modificare la risposta immunitaria in altri pazienti per permettere che più gente tragga giovamento da queste terapie.

I Cancri possono spesso eludere il sistema immunitario attivando “i freni„ costruiti nelle celle di T che impediscono loro normalmente di attaccare i propri tessuti dell'organismo. Tagliando questi freni, le droghe dell'inibitore del controllo inscatolano “svegliano„ il sistema immunitario alla minaccia di questi cancri e con successo ha eliminato le malignità in circa 20-40 per cento dei pazienti con il melanoma e determinati altri tipi del cancro. Nei migliori casi, le celle di T svegliate continuano a sorvegliare l'organismo ed ad impedire il cancro mai ritornare. Ma nella maggior parte dei pazienti, le immunoterapie non riescono ad avere loro effetto progettato -- anche con i loro freni eliminati, le celle di T restano addormentate ed il cancro continua a spargersi.

Matthew Krummel “massimo„, PhD, un professore di patologia, membro del centro completo del Cancro della famiglia di UCSF Helen Diller ed i co-inventori di uno dei moduli principali di immunoterapia, crede che la risposta possa trovarsi nella comprensione della comunità più vasta delle celle immuni che occupano il tessuto che circonda un tumore, quali le celle dentritiche che guidano le celle di T ai loro obiettivi o le celle di uccisore naturali che fungono da in primo luogo radar-risponditore per individuare e le cellule tumorali di uccisione prima che le celle di T arrivino.

“Se volete stimolare le celle di T attaccare il cancro, dovete reclutare tutti gli alleati specifici nel tumore in primo luogo?„ Krummel ha chiesto. “Non abbiamo conosciuto chi erano i buoni e cattivi partner all'interno del sistema immunitario, in modo da abbiamo cominciato sistematicamente a catturare i tumori diversi e richiesta di ogni tipo delle cellule che era in, “potete attivare le celle di T? “„

Nel 2014, il laboratorio di Krummel ha scoperto una classe speciale di cella dentritica nei tumori del mouse che sono sembrato svolgere un ruolo critico nella stimolazione delle celle di T combattere il cancro, che il laboratorio ha definito “le celle dentritiche stimolatori„ (SDCs). I ricercatori hanno trovato che nei tumori del mouse senza SDCs, le celle di T non potevano rispondere efficacemente agli inibitori del controllo e che i pazienti umani con i bassi livelli di SDC del tumore egualmente hanno avuti risultati clinici più difficili. Ma i ricercatori ancora hanno dovuto capire perché soltanto alcuni tumori hanno contenuto questo SDCs protettivo, mentre altri non hanno fatto.

“Gli uccisori naturali„ migliorano la risposta di immunoterapia e la sopravvivenza del Cancro

Nel nuovo studio, che piombo dal ricercatore postdottorale Kevin Barry, PhD, il gruppo di Krummel in primo luogo dimostrato--usando pubblicamente - i dati disponibili di genomica del melanoma dall'atlante del genoma del Cancro (TCGA) e dai campioni di tessuto dai collaboratori clinici a UCSF--che il numero di SDCs nei tumori umani del melanoma ha predetto ha migliorato la risposta ad immunoterapia ed alla sopravvivenza globale, avevano veduto in mouse.

Per cominciare a prendere in giro fuori i fattori che potrebbero spiegare perché alcuni pazienti hanno avuti più SDCs che altri, i ricercatori hanno ripartito i campioni del tumore nelle loro celle costituenti ed hanno cercato le differenze nell'espressione genica in tumori con l'alto SDC conta. Hanno trovato quell'espressione di una proteina immune specifica di segnalazione, o la citochina, chiamata FLT3LG correlata forte con la presenza di SDCs. Ulteriore esame dei campioni del tumore dell'essere umano e del mouse ha indicato che FLT3LG è espresso da un'altra classe di celle immuni chiamate celle di uccisore (NK) naturali e gli esperimenti nei tumori del mouse hanno rivelato che queste celle di NK sembrano stabilire il contatto con SDCs e direttamente gestire quanto sono presenti nel tumore.

“Una delle scoperte affascinanti qui è che lungamente abbiamo saputo che celle di uccisore naturali--come il loro nome implica--può anche uccidere direttamente le cellule tumorali,„ Krummel ha detto. “Ma qui stiamo scoprendo che la loro potenza non si trova appena nella loro capacità di eliminare le minacce, ma anche nella loro capacità di comunicare con altre celle immuni. Potremmo direttamente vedere le celle di NK venire e cozying su e sembrare consegnare molto discreto e selettivamente le citochine a SDCs.„

Questi risultati hanno suggerito che l'attivazione dei tumori del ricoverato delle cellule di NK potrebbe reclutare SDCs ed i pazienti principali per rispondere più robusto alle immunoterapie. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno analizzato i campioni umani del tumore forniti dai loro collaboratori clinici per la presenza di celle di NK ed hanno trovato che la presenza di celle di NK in tumori è stata correlata con i numeri elevati di SDCs protettivo come pure la risposta paziente a lungo termine alle immunoterapie conosciute come le droghe anti-PD-1 ed alla sopravvivenza paziente globale.

“Questo era perché ci sono corrente esempi di nuove immunoterapie che mirano alle celle di NK che sono provate nella clinica,„ Barry molto emozionante ha detto. “Se poteste trovare con successo un modo aumentare le celle di NK nei tumori dei pazienti, quello potrebbe essere un modo amplificare i livelli di SDC e produrre le migliori risposte alle immunoterapie della corrente.„

Un'altra applicazione potenziale di nuovi risultati, Barry dice, sarebbe di usare la presenza di celle e di SDCs di NK come biomarcatore per identificare i pazienti che sono naturalmente più probabili da rispondere ad immunoterapia. “Infine, vorremmo conoscerlo se la presenza di queste celle in tumori può essere individuata nel sangue,„ abbiamo detto. “Corrente dipendiamo dalle biopsie o dai campioni chirurgicamente eliminati del tumore, ma se potessimo trovare le componenti nel sangue, si dirigerebbe verso lo strumento clinico realmente utile per identificare i pazienti che sono probabili avere una grande risposta ad immunoterapia.„

Obiettivi del consorzio di Immunoprofiler per scoprire le associazioni immuni attraverso le malattie

La ricerca è stata permessa a tramite le collaborazioni vicine con i colleghi clinici che hanno fornito i campioni di tessuto chiave del melanoma analizzati nello studio come componente del consorzio di UCSF Immunoprofiler, un'iniziativa ambiziosa fondata da Krummel, in collaborazione con i giganti farmaceutici AbbVie, Amgen e Bristol-Myers Squibb, di analizzare i profili immunologici delle centinaia di campioni del tumore da più di 10 moduli differenti di cancro.

In futuro, Krummel spera di estendere questo progetto non solo per capire come le comunità delle celle immuni differiscono fra i tumori delicati ed aggressivi o quelli che rispondono bene o male a determinati trattamenti, ma anche come componente di uno sforzo ambizioso per profilare la gamma dinamica completa del sistema immunitario attraverso l'organismo negli stati sani e malati.

“Ci sono reticoli al sistema immunitario -- non è appena un assortimento casuale delle celle indipendenti.„ Krummel ha detto. “È emozionante rivelare un'associazione cellulare connessa con i pazienti che hanno risposte positive alla terapia, perché ci dice di più circa ché comunità immune in buona salute assomiglia, che a sua volta ci ottiene più vicino alle cause di origine di salubrità e della malattia. Ogni giro che catturiamo ci ottiene più vicino al cuore del labirinto.„

Sorgente: https://www.ucsf.edu/news/2018/06/410911/immune-profile-successful-cancer-immunotherapy-discovered