Os pesquisadores descobrem o perfil imune para a imunoterapia eficaz do cancro

Em um estudo novo o 25 de junho de 2018 em linha publicado na medicina da natureza, pesquisadores de Uc San Francisco identificou um caminho biológico chave em pacientes que sofre de cancro humanas que parecesse aprontar o sistema imunitário para uma resposta bem sucedida às drogas da imunoterapia conhecidas como inibidores do ponto de verificação. Os resultados, incluindo observações iniciais das amostras humanas do tumor, estudos mecanicistas no rato modelam, a seguir a confirmação em amostras pacientes adicionais, poderia melhor permitir clínicos de prever que pacientes tirarão proveito naturalmente destes tratamentos novos de promessa, e para alterar potencial a resposta imune em outros pacientes para permitir que mais povos tirem proveito destas terapias.

Os cancros podem frequentemente iludir o sistema imunitário ativando os “freios” construídos nas pilhas de T que impedem normalmente que ataquem próprios tecidos do corpo. Cortando estes freios, as drogas do inibidor do ponto de verificação enlatam “acordam” o sistema imunitário à ameaça destes cancros e eliminaram com sucesso malignidades em aproximadamente 20-40 por cento dos pacientes com melanoma e determinados outros tipos do cancro. Nos melhores casos, as pilhas de T despertadas continuam a patrulhar o corpo e a impedir que o cancro volte nunca. Mas na maioria dos pacientes, as imunoterapias não têm seu efeito pretendido -- mesmo com seus freios removidos, as pilhas de T ficam adormecidas e o cancro continua a espalhar.

Matthew Krummel “máximo”, PhD, um professor da patologia, membro do centro detalhado do cancro da família de UCSF Helen Diller, e co-inventor de um dos formulários principais da imunoterapia, acredita que a resposta pode se encontrar em compreender a comunidade mais larga das pilhas imunes que ocupam o tecido que cerca um tumor, tal como as pilhas dendrítico que guiam as pilhas de T a seus alvos ou as pilhas de assassino naturais que actuam como primeiramente que respondes para detectar e células cancerosas da matança antes que as pilhas de T cheguem.

“Se você quer estimular pilhas de T para atacar o cancro, você precisa de recrutar primeiramente todos os aliados específicos no tumor?” Krummel pediu. “Nós não conhecemos quem eram os bons e sócios ruins dentro do sistema imunitário, assim que nós começamos sistematicamente a tomar tumores separados e pergunta de cada tipo da pilha que estava nela, “pode você activar pilhas de T? “”

Em 2014, o laboratório de Krummel descobriu uma classe especial de pilha dendrítico nos tumores do rato que pareceram jogar um papel crítico em estimular pilhas de T lutar o cancro, que o laboratório dublou “pilhas dendrítico stimulatory” (SDCs). Os pesquisadores encontraram que em tumores do rato sem SDCs, as pilhas de T eram incapazes de responder eficazmente aos inibidores do ponto de verificação, e que os pacientes humanos com baixos níveis do SDC do tumor igualmente tiveram uns resultados clínicos mais deficientes. Mas os pesquisadores ainda necessários para compreender porque somente alguns tumores contiveram este SDCs protector, quando outro não fizeram.

“Os assassinos naturais” melhoram a resposta da imunoterapia e a sobrevivência do cancro

No estudo novo, que foi conduzido pelo pesquisador pos-doctoral Kevin Barry, PhD, a equipe de Krummel demonstrada primeiramente--usando publicamente - dados disponíveis da genómica da melanoma do atlas do genoma do cancro (TCGA) e das amostras de tecido dos colaboradores clínicos em UCSF--que o número de SDCs em tumores humanos da melanoma previu melhorou a resposta à imunoterapia e à sobrevivência total, como tinham visto nos ratos.

Para começar a amolar para fora os factores que poderiam explicar porque alguns pacientes tiveram mais SDCs do que outro, os pesquisadores dividiram amostras do tumor em suas pilhas constitutivas e procuraram diferenças na expressão genética nos tumores com SDC alto contam. Encontraram essa expressão de uma proteína imune específica da sinalização, ou do cytokine, chamado FLT3LG correlacionados fortemente com a presença de SDCs. Um exame mais adicional de amostras do tumor do rato e do ser humano mostrou que FLT3LG está expressado por uma outra classe de pilhas imunes chamadas pilhas de assassino (NK) naturais, e as experiências em tumores do rato revelaram que estas pilhas de NK parecem fazer o contacto com SDCs e controlar directamente quanto estam presente no tumor.

“Uma das descobertas fascinantes aqui é que nós temos sabido por muito tempo que pilhas de assassino naturais--como seu nome implica--pode igualmente matar células cancerosas directamente,” Krummel disse. “Mas aqui nós estamos descobrindo que sua potência não se encontra apenas em sua capacidade para eliminar ameaças, mas igualmente em sua capacidade para comunicar-se com outras pilhas imunes. Nós poderíamos directamente ver as pilhas de NK vir e cozying acima e parecer entregar muito discreta e selectivamente cytokines a SDCs.”

Estes resultados sugeriram que activação de pilhas de NK dentro - os tumores pacientes poderiam recrutar SDCs e pacientes principais para responder mais robusta às imunoterapias. Para testar esta hipótese, os pesquisadores analisaram as amostras humanas do tumor fornecidas por seus colaboradores clínicos para a presença de pilhas de NK, e encontraram que a presença de pilhas de NK nos tumores estêve correlacionada com os números elevados de SDCs protector, assim como compreensibilidade paciente a longo prazo às imunoterapias conhecidas como as drogas anti-PD-1, e à sobrevivência paciente total.

“Este era porque há actualmente uns exemplos das imunoterapias novas que visam as pilhas de NK que estão sendo testadas na clínica,” Barry muito emocionante disse. “Se você poderia com sucesso encontrar uma maneira de aumentar pilhas de NK nos tumores dos pacientes, aquela poderia ser uma maneira de impulsionar níveis do SDC e de produzir melhores respostas às imunoterapias da corrente.”

Uma outra aplicação potencial dos resultados novos, Barry diz, seria usar a presença de pilhas e de SDCs de NK como um biomarker para identificar os pacientes que são naturalmente mais provável de responder à imunoterapia. “Finalmente, nós gostaríamos de conhecê-lo se a presença destas pilhas nos tumores pode ser detectada no sangue,” dissemos. “Actualmente nós dependemos das biópsias ou das amostras cirùrgica removidas do tumor, mas se nós poderíamos encontrar correlações no sangue, faria para que a ferramenta clínica realmente útil identifique os pacientes que são prováveis ter uma grande resposta à imunoterapia.”

Alvos do consórcio de Immunoprofiler para descobrir parcerias imunes através das doenças

A pesquisa foi permitida por colaborações próximas com colegas clínicos que forneceram as amostras de tecido chaves da melanoma analisadas no estudo como parte do consórcio de UCSF Immunoprofiler, uma iniciativa ambiciosa fundada por Krummel, em colaboração com gigantes farmacêuticos AbbVie, Amgen, e Bristol-Myers Squibb, de analisar perfis imunológicos das centenas de amostras do tumor de mais de 10 formulários diferentes do cancro.

No futuro, Krummel espera estender este projecto para compreender não somente como as comunidades de pilhas imunes diferem entre os tumores suaves e agressivos ou os aqueles que respondem bem ou deficientemente a determinados tratamentos, mas igualmente como parte de um esforço ambicioso para perfilar o alcance dinâmico completo do sistema imunitário através do corpo em estados saudáveis e doentes.

“Há uns testes padrões ao sistema imunitário -- não é apenas uma variedade aleatória de pilhas independentes.” Krummel disse. “É emocionante revelar uma parceria celular associada com os pacientes que têm respostas positivas à terapia, porque nos diz mais sobre que comunidade imune saudável olha como, que nos obtem por sua vez mais perto das causas origem da saúde e da doença. Cada volta que nós tomamos obtem-nos mais perto do coração do labirinto.”

Source: https://www.ucsf.edu/news/2018/06/410911/immune-profile-successful-cancer-immunotherapy-discovered