Los investigadores descubren el perfil inmune para la inmunoterapia efectiva del cáncer

En un nuevo estudio el 25 de junio de 2018 en línea publicado en el remedio de la naturaleza, investigadores de Uc San Francisco ha determinado un camino biológico dominante en enfermos de cáncer humanos que aparece preparar el sistema inmune para una reacción acertada a las drogas de la inmunoterapia conocidas como inhibidores del punto de verificación. Las conclusión, incluyendo observaciones iniciales de muestras humanas del tumor, los estudios mecánicos en ratón modelan, después la confirmación en muestras pacientes adicionales, podría permitir mejor a clínicos predecir qué pacientes se beneficiarán naturalmente de estos nuevos tratamientos prometedores, y potencialmente modificar la inmunorespuesta en otros pacientes para permitir que más personas se beneficien de estas terapias.

Los cánceres pueden a menudo evadir el sistema inmune activando los “frenos” incorporados a las células de T que evitan normalmente que ataquen los propios tejidos de la carrocería. Cortando estos frenos, las drogas del inhibidor del punto de verificación pueden “despiertan” el sistema inmune a la amenaza de estos cánceres y han eliminado con éxito malignidades en el cerca de 20-40 por ciento de pacientes con el melanoma y ciertos otros tipos del cáncer. En los mejores casos, las células de T despertadas continúan patrullar la carrocería y evitar que el cáncer se vuelva nunca. Pero en la mayoría de pacientes, las inmunoterapias no pueden tener su efecto previsto -- incluso con sus frenos quitados, las células de T tirante dormidas y el cáncer continúa extenderse.

Matthew Krummel “máximo”, doctorado, profesor de la patología, pieza del centro completo del cáncer de la familia de UCSF Helen Diller, y coinventores de una de las formas de cabeza de la inmunoterapia, cree que la respuesta puede mentir en la comprensión de la comunidad más amplia de células inmunes que ocupen el tejido que rodea un tumor, tal como las células dendríticas que conducen las células de T a sus objetivos o las células de asesino naturales que actúan como primero respondedores para descubrir y células cancerosas del avión derribado antes de que lleguen las células de T.

“Si usted quiere estimular las células de T para atacar el cáncer, usted necesita reclutar a cualquier aliado específico en el tumor primero?” Krummel pidió. ¿“No conocíamos quién eran los socios buenos y malos dentro del sistema inmune, así que comenzamos sistemáticamente a tomar tumores separados y el pedir de cada tipo de la célula que estaba en él, “puede usted activar las células de T? “”

En 2014, el laboratorio de Krummel descubrió una clase especial de la célula dendrítica en los tumores del ratón que aparecían desempeñar un papel crítico en estimular las células de T luchar el cáncer, que el laboratorio aparó las “células dendríticas estimulantes” (SDCs). Los investigadores encontraron que en tumores del ratón sin SDCs, las células de T no podían responder eficazmente a los inhibidores del punto de verificación, y que los pacientes humanos con los niveles inferiores del SDC del tumor también tenían resultados clínicos más pobres. Pero los investigadores todavía necesitaron entender porqué solamente algunos tumores contuvieron este SDCs protector, mientras que no lo hicieron otros.

Los “asesinos naturales” perfeccionan la reacción de la inmunoterapia y la supervivencia del cáncer

En el nuevo estudio, que fue llevado por el investigador postdoctoral Kevin Barry, doctorado, las personas de Krummel primero demostradas--usar público - datos disponibles de la genómica del melanoma del atlas del genoma del cáncer (TCGA) y de las muestras de tejido de colaboradores clínicos en UCSF--que el número de SDCs en tumores humanos del melanoma predijo perfeccionó la reacción a la inmunoterapia y a la supervivencia total, como habían visto en ratones.

Para comenzar a tomar el pelo fuera los factores que podrían explicar porqué algunos pacientes tenían más SDCs que otros, los investigadores analizaron muestras del tumor en sus células constitutivas y buscaron diferencias en la expresión génica en tumores con el alto SDC cuentan. Encontraron esa expresión de una proteína inmune específica de la transmisión de señales, o del cytokine, llamado FLT3LG correlacionados fuertemente con la presencia de SDCs. El examen adicional de las muestras del tumor del ratón y del ser humano mostró que FLT3LG es expresado por otra clase de las células inmunes llamadas las células de asesino (NK) naturales, y los experimentos en tumores del ratón revelaron que estas células de NK aparecen hacer el contacto con SDCs y controlar directamente cuántos están presentes en el tumor.

“Uno de los descubrimientos fascinadores aquí es que hemos sabido de largo que las células de asesino naturales--como su nombre implica--puede también matar a las células cancerosas directamente,” Krummel dijo. “Pero aquí estamos descubriendo que su potencia no miente apenas en su capacidad de eliminar amenazas, pero también en su capacidad de comunicar con otras células inmunes. Podríamos ver directamente las células de NK el venir y el cozying hacia arriba y el aparecer entregar cytokines a SDCs muy discreto y selectivamente.”

Estas conclusión sugirieron que la activación de los tumores el hospitalizado de las células de NK podría reclutar SDCs y a pacientes primeros para responder más robusto a las inmunoterapias. Para probar esta hipótesis, los investigadores analizaban las muestras humanas del tumor ofrecidas por sus colaboradores clínicos para la presencia de células de NK, y encontraron que la presencia de células de NK en tumores fue correlacionada con números elevados de SDCs protector, así como correspondencia paciente a largo plazo a las inmunoterapias conocidas como drogas anti-PD-1, y a la supervivencia paciente total.

“Éste era porque hay actualmente ejemplos de las nuevas inmunoterapias que apuntan las células de NK que son probadas en la clínica,” Barry muy emocionante dijo. “Si usted podría encontrar con éxito una manera de aumentar las células de NK en los tumores de los pacientes, eso podría ser una manera de reforzar niveles del SDC y de producir mejores reacciones a las inmunoterapias de la corriente.”

Otro uso potencial de las nuevas conclusión, Barry dice, sería utilizar la presencia de células y de SDCs de NK como biomarker para determinar a los pacientes que son naturalmente más probable de responder a la inmunoterapia. “Final, quisiéramos conocerle si la presencia de estas células en tumores se puede descubrir en la sangre,” dijimos. “Dependemos actualmente de biopsias o de muestras quirúrgico quitadas del tumor, pero si podríamos encontrar correlativos en la sangre, haría para que la herramienta clínica realmente útil determine a los pacientes que son probables tener una gran reacción a la inmunoterapia.”

Objetivos del consorcio de Immunoprofiler para descubrir sociedades inmunes a través de enfermedades

La investigación fue habilitada por colaboraciones cercanas con los colegas clínicos que ofrecieron las muestras de tejido dominantes del melanoma analizadas en el estudio como parte del consorcio de UCSF Immunoprofiler, una iniciativa ambiciosa fundada por Krummel, en colaboración con los gigantes farmacéuticos AbbVie, Amgen, y Bristol-Myers Squibb, analizar perfiles inmunológicos de centenares de muestras del tumor de más de 10 diversas formas de cáncer.

En futuro, Krummel espera ampliar este proyecto no sólo para entender cómo las comunidades de células inmunes difieren entre los tumores suaves y agresivos o los que responden bien o mal a ciertos tratamientos, pero también como parte de un esfuerzo ambicioso de perfilar el rango dinámico completo del sistema inmune a través de la carrocería en estados sanos y enfermos.

“Hay configuraciones al sistema inmune -- no es apenas un surtido al azar de células independientes.” Krummel dijo. “Es emocionante revelar una sociedad celular asociada a los pacientes que tienen reacciones positivas a la terapia, porque nos informa más sobre una qué comunidad inmune sana parece, que a su vez nos consigue más cercano a las causas originales de la salud y de la enfermedad. Cada giro que tomamos nos consigue más cercano al corazón del laberinto.”

Fuente: https://www.ucsf.edu/news/2018/06/410911/immune-profile-successful-cancer-immunotherapy-discovered