L'étude du sud-ouest d'UT indique l'information structurelle pour le récepteur principal de cerveau

Chercheurs du sud-ouest d'UT aujourd'hui publiés la première structure atomique d'une limite de récepteur de cerveau à un médicament employé pour renverser l'anesthésie et pour traiter les overdoses sédatives.

« Cette étude indique la première information structurelle à haute résolution pour une des plus abondante et les récepteurs importants de neurotransmetteur dans le cerveau, » a dit M. Ryan Hibbs, auteur correspondant de l'étude publiée dans la nature et le professeur adjoint de la neurologie et de la biophysique avec l'institut de cerveau de Jr. de Peter O'Donnell à UT du sud-ouest. « Nous sommes énormément excités à son sujet. »

Beaucoup de médicaments - légal et illégal - travaillent au récepteur de GABAA. Particulièrement réputées sont les benzodiazépines, qui sont employées pour l'anesthésie pendant la chirurgie et prescrit pour traiter l'épilepsie, l'inquiétude, et les insomnies, dit-il, ajoutant cela résolvant la structure du récepteur pourrait un jour aboutir pour améliorer des demandes de règlement pour ces conditions.

Le récepteur de GABAA grippe à GABA (acide γ-aminobutyrique), à l'inhibiteur principal, ou à l'apaisement, neurotransmetteur dans le cerveau adulte. Pour fonctionner correctement, les besoins de cerveau un reste des signes stimulants et apaisants, ont indiqué M. Hibbs. Le dysfonctionnement du récepteur de GABAA est trouvé en conditions marquées par l'excitation excessive dans le cerveau, tel que l'épilepsie. En plus de la classe de benzodiazépine des sédatifs, le récepteur de GABAA est un objectif courant pour des barbituriques, anesthésiques, et alcool, il a ajouté. Tous ces médicaments agissent sur le cerveau en augmentant l'activité du récepteur de GABAA, qui promeuvent à leur tour amortissent, ou calment, activité cérébrale.

« Ce récepteur est une mine d'or pharmacologique. Cependant, où ces médicaments grippent et comment ils exercent leurs effets n'avaient pas été compris au de niveau structurel, forçant des scientifiques à baser leur compréhension de ce récepteur sur la modélisation numérique, » M. Hibbs a dit.

Le récepteur de GABAA a été notoirement résistant à la cristallographie de rayon X. Cette méthode - a longtemps considéré l'étalon-or de la biologie structurelle - exige la cristallisation des protéines de sorte que les structures puissent être déterminées basées sur des configurations de diffraction des rayons X, M. expliqué Hibbs, un chercheur d'Effie Marie Caïn dans la recherche médicale.

M. Shaotong Zhu, l'auteur important dans cette étude et un chercheur post-doctoral en neurologie, a poursuivi la structure par la cristallographie et a obtenu les cristaux qui ont diffracté des rayons X très mauvais. En parallèle, il a travaillé pour obtenir la structure utilisant la microscopie de cryo-électron (cryo-FIN DE SUPPORT), qui était éventuel couronnée de succès. Les résultats fournissent les premières structures 3D atomiques du récepteur lié à sa neurotransmetteur GABA et au flumazenil de médicament, qui est employé pour renverser l'anesthésie et pour traiter des overdoses de benzodiazépine.

Les chercheurs ont obtenu les structures à haute résolution utilisant l'installation $22,5 millions cryo-FIN DE SUPPORT de l'université, où des échantillons sont rapidement gelés pour éviter la formation des cristaux de glace dommageables et alors vus à environ le minus 300 degrés de Fahrenheit (les températures cryogéniques). L'installation du sud-ouest d'UT - qui fonctionne autour de l'horloge - est l'une des premières installations du monde pour la biologie cryo-FIN DE SUPPORT structurelle.

Les méthodes conçues par chercheurs pour exprimer et épurer le récepteur synaptique humain de GABAA des cellules dans des flacons et des expériences électrophysiologiques utilisées, en combination avec l'information structurelle de cryo-FIN DE SUPPORT, pour vérifier les effets sur le récepteur de la neurotransmetteur GABA, une benzodiazépine (diazépam), et le flumazenil.

« Nous pouvions définir comment le GABA grippe tellement sélecteur au récepteur et pour expliquer pourquoi les médicaments aiment des benzodiazépines et le flumazenil - l'agent qui concurrence des ces médicaments au même accepteur pour renverser leurs effets - acte particulièrement sur ce récepteur, » M. Hibbs a dit. « Les implications sont importantes pour les mécanismes de compréhension du médicament grippant et concevant les médicaments neufs pour de diverses conditions neurologiques. »

Source : https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/brain-receptor-structure.html