Lo studio sudoccidentale di UT rivela le informazioni strutturali per il ricevitore principale del cervello

I ricercatori sudoccidentali di UT oggi hanno pubblicato la prima struttura atomica di un limite del ricevitore del cervello ad una droga usata per invertire l'anestesia e per trattare le dosi eccessive calmanti.

“Questo studio rivela le prime informazioni strutturali ad alta definizione per una degli più abbondanti e ricevitori importanti del neurotrasmettitore nel cervello,„ ha detto il Dott. Ryan Hibbs, autore corrispondente dello studio pubblicato nella natura ed in assistente universitario della neuroscienza e della biofisica con l'istituto del cervello del Jr. di Peter O'Donnell a UT sudoccidentale. “Immensamente siamo eccitati a questo proposito.„

Molte droghe - sia legale che illegale - lavorano al ricevitore di GABAA. Particolarmente ben note sono le benzodiazepine, che sono usate per l'anestesia durante la chirurgia e prescritto trattare l'epilessia, l'ansia e l'insonnia, disse, che aggiunge quella che risolve la struttura del ricevitore potrebbe qualche giorno piombo per migliorare i trattamenti per quelle circostanze.

Il ricevitore di GABAA lega a GABA (acido γ-amminobutirrico), l'inibitorio principale, o calmare, neurotrasmettitore nel cervello adulto. Per funzionare correttamente, i bisogni del cervello un bilanciamento dei segnali di stimolazione e calmanti, hanno detto il Dott. Hibbs. La disfunzione del ricevitore di GABAA è trovata nelle circostanze tracciate dall'eccessiva eccitazione nel cervello, quale l'epilessia. Oltre alla classe della benzodiazepina di sedativi, il ricevitore di GABAA è un obiettivo comune per i barbiturati, anestetici e l'alcool, ha aggiunto. Tutte queste droghe agiscono sul cervello aumentando l'attività del ricevitore di GABAA, che a loro volta avanzano si inumidiscono, o calmano, attività di cervello.

“Questo ricevitore è una miniera d'oro farmacologica. Tuttavia, dove queste droghe legano e come esercitano i loro effetti non erano stati capiti al livellato strutturale, forzando gli scienziati basare la loro comprensione di questo ricevitore sulla modellistica di calcolo,„ il Dott. Hibbs ha detto.

Il ricevitore di GABAA è stato notoriamente resistente a cristallografia a raggi x. Quel metodo - lungamente ha considerato il sistema monetario aureo di biologia strutturale - richiede la cristallizzazione delle proteine in moda da potere essere le strutture risolute in base ai reticoli di diffrazione ai raggi X, il Dott. spiegato Hibbs, uno studioso di Effie Marie Caino nella ricerca medica.

Il Dott. Shaotong Zhu, l'autore principale in questo studio e un ricercatore postdottorale in neuroscienza, ha perseguito la struttura attraverso la cristallografia ed ha ottenuto i cristalli che hanno diffranto molto male i raggi x. Parallelamente, ha lavorato per ottenere la struttura facendo uso di microscopia dell'cryo-elettrone (cryo-EM), che riusciva infine. I risultati forniscono le prime strutture atomiche 3D del ricevitore limitato al suo neurotrasmettitore GABA e al flumazenil della droga, che è usato per invertire l'anestesia e per trattare le dosi eccessive della benzodiazepina.

I ricercatori hanno ottenuto le strutture ad alta definizione facendo uso della funzione $22,5 milioni cryo-EM dell'università, in cui i campioni sono congelati rapido per impedire la formazione di cristalli di ghiaccio offensivi e poi sono osservati a circa il meno 300 lauree di Fahrenheit (temperature criogeniche). Funzione sudoccidentale di UT - che esecuzioni ventiquattr'ore su ventiquattro - è uno degli impianti superiori del mondo per biologia strutturale cryo-EM.

I metodi inventati ricercatori per esprimere e depurare il ricevitore sinaptico umano di GABAA dalle celle in boccette e negli esperimenti elettrofisiologici usati, congiuntamente alle informazioni strutturali dal cryo-EM, per provare gli effetti sul ricevitore del neurotrasmettitore GABA, una benzodiazepina (diazepam) e flumazenil.

“Potevamo definire come GABA lega così selettivamente al ricevitore e spiegare perché le droghe gradiscono le benzodiazepine e il flumazenil - l'agente che fa concorrenza a quelle droghe alla stessa sede del legame per invertire i loro effetti - atto specificamente su questo ricevitore,„ il Dott. Hibbs ha detto. “Le implicazioni sono di grande portata per i meccanismi di comprensione della droga che legano e che progettano le nuove droghe per le diverse circostanze neurologiche.„

Sorgente: https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/brain-receptor-structure.html