O estudo do sudoeste de UT revela a informação estrutural para o receptor principal do cérebro

Os pesquisadores do sudoeste de UT publicaram hoje a primeira estrutura atômica de um limite do receptor do cérebro a uma droga usada para inverter a anestesia e para tratar overdose sedativos.

“Este estudo revela a primeira informação estrutural de alta resolução para um do mais abundantes e os receptors importantes do neurotransmissor no cérebro,” disse o Dr. Ryan Hibbs, autor correspondente do estudo publicado na natureza e no professor adjunto da neurociência e da biofísica com o instituto do cérebro do Jr. de Peter O'Donnell em UT do sudoeste. “Nós somos tremenda entusiasmado sobre ele.”

Muitas drogas - legal e ilegal - trabalham no receptor de GABAA. Particularmente conhecidas são as benzodiazepinas, que são usadas para a anestesia durante a cirurgia e prescrito para tratar a epilepsia, a ansiedade, e a insónia, disse ele, que adiciona aquela que resolve a estrutura do receptor poderia um dia conduzir para melhorar tratamentos para aquelas circunstâncias.

O receptor de GABAA liga a GABA (ácido γ-aminobutírico), o inibitório principal, ou acalmação, neurotransmissor no cérebro adulto. Para funcionar correctamente, as necessidades do cérebro um balanço de sinais de estimulação e de acalmação, disseram o Dr. Hibbs. A deficiência orgânica do receptor de GABAA é encontrada nas circunstâncias marcadas pela excitação excessiva no cérebro, tal como a epilepsia. Além do que a classe da benzodiazepina de sedativos, o receptor de GABAA é um alvo comum para barbituratos, anestésicos, e álcool, adicionou. Todas estas drogas actuam no cérebro aumentando a actividade do receptor de GABAA, que promovem por sua vez se umedecem, ou se acalmam, actividade de cérebro.

“Este receptor é uma mina de ouro farmacológica. Contudo, onde estas drogas ligam e como exercem seus efeitos não tinham sido compreendidos a em nível estrutural, forçando cientistas a basear sua compreensão deste receptor na modelagem computacional, o” Dr. Hibbs disse.

O receptor de GABAA foi notòria resistente ao cristalografia do raio X. Esse método - considerou por muito tempo a bandeira de ouro da biologia estrutural - exige a cristalização das proteínas de modo que as estruturas possam ser determinadas com base em testes padrões de difracção do raio X, Dr. explicado Hibbs, um erudito de Effie Marie Cain na investigação médica.

O Dr. Shaotong Zhu, autor principal neste estudo e um pesquisador pos-doctoral na neurociência, levou a cabo a estrutura pelo cristalografia e obteve os cristais que difractaram raios X muito deficientemente. Paralelamente, trabalhou para obter a estrutura usando a microscopia do cryo-elétron (cryo-EM), que era finalmente bem sucedida. Os resultados fornecem as primeiras estruturas 3D atômicas do receptor limitado a seu neurotransmissor GABA e ao flumazenil da droga, que é usado para inverter a anestesia e para tratar overdose da benzodiazepina.

Os pesquisadores obtiveram as estruturas de alta resolução usando a facilidade $22,5 milhões cryo-EM da universidade, onde as amostras são congeladas ràpida para impedir a formação de cristais de gelo prejudiciais e vistas então ao redor do menos 300 graus de Fahrenheit (temperaturas criogênicas). A facilidade do sudoeste de UT - que é executado em volta do pulso de disparo - é uma das facilidades superiores do mundo para a biologia cryo-EM estrutural.

Os métodos planejados pesquisadores para expressar e refinar o receptor synaptic humano de GABAA das pilhas em umas garrafas e em experiências electrofisiológicas usadas, em combinação com a informação estrutural do cryo-EM, para testar os efeitos no receptor do neurotransmissor GABA, uma benzodiazepina (diazepam), e o flumazenil.

“Nós podíamos definir como GABA liga tão selectivamente ao receptor e para explicar porque as drogas gostam de benzodiazepinas e de flumazenil - o agente que compete com aquelas drogas no mesmo local obrigatório para inverter seus efeitos - acto especificamente neste receptor,” o Dr. Hibbs disse. “As implicações são de grande envergadura para os mecanismos compreensivos da droga que ligam e que projetam drogas novas para circunstâncias neurológicas diversas.”

Source: https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/brain-receptor-structure.html