El estudio al sudoeste de UT revela la información estructural para el receptor importante del cerebro

Los investigadores al sudoeste de UT publicaron hoy la primera estructura atómica de un salto del receptor del cerebro a una droga usada para invertir anestesia y para tratar sobredosis sedativas.

“Este estudio revela la primera información estructural de alta resolución para una del más abundante y los receptores importantes del neurotransmisor en el cerebro,” dijo al Dr. Ryan Hibbs, autor correspondiente del estudio publicado en naturaleza y el profesor adjunto de la neurología y de la biofísica con el instituto del cerebro del Jr. de Peter O'Donnell en UT al sudoeste. “Nos excitan enormemente sobre él.”

Muchas drogas - legal e ilegal - trabajan en el receptor de GABAA. Determinado bien sabido son las benzodiacepinas, que se utilizan para la anestesia durante cirugía y prescrito para tratar epilepsia, ansiedad, y el insomnio, él dijo, que agregaba eso que resolvía la estructura del receptor podría llevar algún día para mejorar los tratamientos para esas condiciones.

El receptor de GABAA ata a GABA (ácido γ-aminobutírico), el inhibitorio mayor, o el calmar, neurotransmisor en el cerebro adulto. Para funcionar correctamente, las necesidades del cerebro un equilibrio de señales estimulantes y que calmaban, dijeron al Dr. Hibbs. La disfunción del receptor de GABAA se encuentra en las condiciones marcadas por la excitación excesiva en el cerebro, tal como epilepsia. Además de la clase de la benzodiacepina de sedativos, el receptor de GABAA es un objetivo común para los barbitúricos, anestésicos, y alcohol, él agregó. Todas estas drogas actúan en el cerebro aumentando la actividad del receptor de GABAA, que a su vez fomentan humedecen, o calman, actividad cerebral.

“Este receptor es una mina de oro farmacológica. Sin embargo, donde estas drogas atan y cómo ejercen sus efectos no habían sido entendidos en el nivelado estructural, forzando a científicos a basar su comprensión de este receptor en el modelado de cómputo, el” Dr. Hibbs dijo.

El receptor de GABAA ha sido notorio resistente a la cristalografía de la radiografía. Ese método - consideraba de largo el patrón oro de la biología estructural - requiere la cristalización de proteínas de modo que las estructuras puedan ser resueltas sobre la base de configuraciones de difracción de radiografía, el Dr. explicado Hibbs, escolar de Effie Marie Caín en la investigación médica.

El Dr. Shaotong Zhu, el autor importante en este estudio e investigador postdoctoral en neurología, persiguió la estructura por cristalografía y obtuvo los cristales que difractaron radiografías muy mal. Paralelamente, ella trabajó para obtener la estructura usando la microscopia del cryo-electrón (cryo-EM), que era final acertada. Los resultados ofrecen las primeras estructuras atómicas 3D del receptor limitado a su neurotransmisor GABA y al flumazenil de la droga, que se utiliza para invertir anestesia y para tratar sobredosis de la benzodiacepina.

Los investigadores obtuvieron las estructuras de alta resolución usando la instalación $22,5 millones cryo-EM de la universidad, donde las muestras se congelan rápidamente para prevenir la formación de cristales de hielo perjudiciales y después se ven aproximadamente menos 300 grados de Fahrenheit (temperaturas criogénicas). Instalación al sudoeste de UT - que las corridas las veinticuatro horas del día - es una de las instalaciones superiores del mundo para la biología estructural cryo-EM.

Los métodos ideados investigadores para expresar y para purificar el receptor sináptico humano de GABAA de las células en matraces y experimentos electrofisiológicos usados, conjuntamente con la información estructural del cryo-EM, para probar los efectos sobre el receptor del neurotransmisor GABA, una benzodiacepina (diazepam), y flumazenil.

“Podíamos definir cómo GABA ata tan selectivamente al receptor y explicar porqué las drogas tienen gusto de las benzodiacepinas y del flumazenil - el agente que compite con esas drogas en el mismo punto de enlace para invertir sus efectos - acto específicamente en este receptor,” al Dr. Hibbs dijo. “Las implicaciones son de gran envergadura para los mecanismos de comprensión de la droga que atan y que diseñan las nuevas drogas para las condiciones neurológicas diversas.”

Fuente: https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/brain-receptor-structure.html