Les chercheurs montrent comment la protéine du mutant CALR déclenche le cancer

Les chercheurs à l'université de Juntendo enregistrent dans la leucémie de tourillon comment les mutants du calreticulin de protéine mènent aux mécanismes moléculaires déclenchant les tumeurs de myéloprolifératif, qui peuvent entraîner le cancer. Les découvertes peuvent mener au développement des traitements nouveaux pour certains types de cancer de sang.

La formation des multimers du mutant CALR s'avère pour jouer une fonction clé dans la pathogénie des tumeurs de myéloprolifératif de CALR-mutant.  La modification de structure induite par le homomultimerization effectue le grippage de MPL au composé de multimer, qui active consécutivement une voie particulière de signalisation.

Les tumeurs de myéloprolifératif (MPNs) sont une classe des maladies dans lesquelles le fuselage produit trop de globules sanguins ou de plaquettes (plaquettes) dans la moelle osseuse. MPNs peut mener aux cancers, y compris la leucémie aiguë myéloïde. On l'a déterminé que dans quelques patients avec MPNs, la mutation du calreticulin (CALR) se produit ; CALR est une protéine capable de gripper à autre, protéines misfolded, déclenchant leur dégradation. Le mutant CALR, consécutivement, est connu pour introduire l'activation d'une autre protéine, récepteur de thrombopoietin, lié au développement des cancers. Maintenant, une équipe de recherche aboutie par Marito Araki à partir de l'université de Juntendo a compris le mécanisme derrière l'activation du récepteur de thrombopoietin par le mutant CALR. Leurs découvertes ont des conséquences importantes pour développer des traitements neufs contre des tumeurs induites par le mutant CALR.

Les chercheurs ont commencé à partir de l'hypothèse que l'interaction entre le mutant CALRs négocie une association particulière entre deux molécules de récepteur de thrombopoietin (également connues sous le nom de molécules de MPL, abréviation se rapportant à la leucémie de myéloprolifératif). Cette supposition a été basée sur les premiers travaux par l'équipe de recherche déterminant que le mutant CALR active en effet le MPL et un ensemble de molécules de signalisation, l'un d'entre eux est connue comme JAK2, déclenchant le cancer.

Marito Araki et autres, sang 127:1307-1316, (2016)

http://www.bloodjournal.org/content/127/10/1307?sso-checked=true

Une observation principale effectuée par les scientifiques est que les molécules du mutant CALR forment les composés homomultimeric (boîtiers des protéines identiques), alors que le non-mutant (type sauvage de `') CALRs ne font pas. Araki et collègues ont pu attribuer le multimerization aux motifs chimiques particuliers dans les molécules de mutant. Les chercheurs ont alors confirmé que la formation des composés homomultimeric mène en effet à l'activation du MPL, en rivalisant avec des expériences effectuées sur le type sauvage CALR.

Basé sur leurs observations, les scientifiques proposent que l'activation réelle se produise par le mutant homomultimeric CALR agissant l'un sur l'autre simultanément avec deux molécules de MPL, qui déclenche consécutivement la formation de JAK2 et de voies de signalisation biochimiques suivantes pendant le développement de nombre plus probable. Les chercheurs concluent que leurs analyses montrent que cela empêcher l'interaction intermoléculaire fournit une voie d'éviter la formation de tumeur, mais précise que d'autres études sont nécessaires :

Bien que moléculaire plus détaillé et des analyses de la structure soient exigés pour comprendre le mécanisme derrière l'activation de MPL par des protéines du mutant CALR, nos découvertes jettent la lumière sur la pathogénie de nombre plus probable et fournissent au support pour le développement des stratégies thérapeutiques nouvelles contre MPNs des protéines du mutant CALR. »

Source : https://www.juntendo.ac.jp/english/