I ricercatori mostrano come la proteina mutante di CALR avvia il cancro

I ricercatori all'università di Juntendo riferiscono nella leucemia del giornale come i mutanti del calreticulin della proteina piombo ai meccanismi molecolari che avviano i neoplasma myeloproliferative, che possono causare il cancro. I risultati possono piombo allo sviluppo delle terapie innovarici per determinati tipi di cancri di sangue.

La formazione di multimers del mutante CALR è trovata per svolgere un ruolo chiave nella patogenesi dei neoplasma myeloproliferative del CALR-mutante.  Il mutamento strutturale indotto dal homomultimerization fa la legatura di MPL al complesso del multimer, che a sua volta attiva una via particolare di segnalazione.

I neoplasma di Myeloproliferative (MPNs) sono classe A di malattie in cui l'organismo produce troppi globuli o piastrine (trombociti) nel midollo osseo. MPNs può piombo ai cancri, compreso la leucemia mieloide acuta. È stato stabilito che in alcuni pazienti con MPNs, la mutazione del calreticulin (CALR) si presentasse; CALR è una proteina capace dell'associazione ad altra, proteine misfolded, avvianti la loro degradazione. Il mutante CALR, a sua volta, è conosciuto per promuovere l'attivazione di un'altra proteina, ricevitore di thrombopoietin, connesso con lo sviluppo dei cancri. Ora, un gruppo dei ricercatori piombo da Marito Araki dall'università di Juntendo ha capito il meccanismo dietro l'attivazione del ricevitore di thrombopoietin attraverso il mutante CALR. I loro risultati hanno conseguenze importanti per sviluppare le nuove terapie contro i tumori indotti dal mutante CALR.

I ricercatori hanno cominciato dall'ipotesi che l'interazione fra CALRs mutante media un'associazione particolare fra due molecole del ricevitore di thrombopoietin (anche conosciute come le molecole di MPL, l'abbreviazione che si riferisce alla leucemia myeloproliferative). Questo presupposto è stato basato su lavoro più in anticipo dal gruppo di ricerca che stabilisce che il mutante CALR effettivamente attivasse il MPL e un insieme delle molecole di segnalazione, una di cui è conosciuta come JAK2, avviante il cancro.

Marito Araki et al., sangue 127:1307-1316, (2016)

http://www.bloodjournal.org/content/127/10/1307?sso-checked=true

Un'osservazione chiave fatta dagli scienziati è che le molecole mutanti di CALR formano i complessi homomultimeric (cluster delle proteine identiche), mentre il non mutante (` selvaggio tipo') CALRs non fa. Araki ed i colleghi hanno potuto attribuire il multimerization ai motivi chimici particolari nelle molecole mutanti. I ricercatori poi hanno confermato che la formazione di complessi homomultimeric effettivamente piombo all'attivazione di MPL, paragonando agli esperimenti eseguiti su CALR selvaggio tipo.

Sulla base delle loro osservazioni, gli scienziati propongono che l'attivazione reale accada attraverso il mutante homomultimeric CALR che interagisce simultaneamente con due molecole di MPL, che a sua volta avvia la formazione di JAK2 e di vie di segnalazione biochimiche successive durante lo sviluppo di numero più probabile. I ricercatori concludono che le loro comprensioni mostrano che quello inibire l'interazione intermolecolare fornisce un modo impedire la formazione del tumore, ma precisa che ulteriori studi sono necessari:

Sebbene le analisi molecolari e strutturali più dettagliate siano richieste di capire il meccanismo dietro l'attivazione di MPL dalle proteine mutanti di CALR, i nostri risultati fanno luce sulla patogenesi di numero più probabile e forniscono al supporto per lo sviluppo delle strategie terapeutiche novelle contro MPNs le proteine mutanti di CALR.„

Sorgente: https://www.juntendo.ac.jp/english/