Os pesquisadores mostram como a proteína do mutante CALR provoca o cancro

Os pesquisadores na universidade de Juntendo relatam na leucemia do jornal como os mutantes do calreticulin da proteína conduzem aos mecanismos moleculars que provocam os neoplasma myeloproliferative, que podem causar o cancro. Os resultados podem conduzir à revelação de terapias novas dactilografam com certeza do cancro de sangue.

A formação de multimers do mutante CALR é encontrada para jogar um papel chave na patogénese de neoplasma myeloproliferative do CALR-mutante.  A mudança estrutural induzida pelo homomultimerization faz o ligamento do MPL ao complexo do multimer, que activa por sua vez um caminho particular da sinalização.

Os neoplasma de Myeloproliferative (MPNs) são uma classe de doenças em que o corpo produz glóbulos ou plaqueta demais (plaquetas sangüínea) na medula. MPNs pode conduzir aos cancros, incluindo a leucemia mielóide aguda. Estabeleceu-se que em alguns pacientes com MPNs, a mutação do calreticulin (CALR) ocorre; CALR é uma proteína capaz da ligação a outro, proteínas misfolded, provocando sua degradação. O mutante CALR, é sabido por sua vez para promover a activação de uma outra proteína, receptor do thrombopoietin, associado com a revelação dos cancros. Agora, uma equipe dos pesquisadores conduzidos por Marito Araki da universidade de Juntendo compreendeu o mecanismo atrás da activação do receptor do thrombopoietin através do mutante CALR. Seus resultados têm conseqüências importantes para desenvolver terapias novas contra os tumores induzidos pelo mutante CALR.

Os pesquisadores partiram da hipótese que a interacção entre o mutante CALRs negocia uma associação particular entre duas moléculas do receptor do thrombopoietin (igualmente conhecidas como moléculas do MPL, a abreviatura que refere a leucemia myeloproliferative). Esta suposição foi baseada em um trabalho mais adiantado pela equipa de investigação que estabelece que o mutante CALR activa certamente o MPL e um grupo de moléculas da sinalização, um de que é sabido como JAK2, provocando o cancro.

Marito Araki e outros, sangue 127:1307-1316, (2016)

http://www.bloodjournal.org/content/127/10/1307?sso-checked=true

Uma observação chave feita pelos cientistas é que as moléculas do mutante CALR formam os complexos homomultimeric (conjuntos de proteínas idênticas), visto que o não-mutante (selvagem-tipo') CALRs do ` não faz. Araki e os colegas podiam atribuir o multimerization aos motivos químicos particulares nas moléculas do mutante. Os pesquisadores confirmaram então que a formação de complexos homomultimeric conduz certamente à activação do MPL, comparando com as experiências executadas no selvagem-tipo CALR.

Baseado em suas observações, os cientistas propor que a activação real aconteça através do mutante homomultimeric CALR que interage simultaneamente com as duas moléculas do MPL, que provoca por sua vez a formação de JAK2 e de caminhos de sinalização bioquímicos subseqüentes durante a revelação do MPN. Os pesquisadores concluem que suas introspecções mostram que isso inibir a interacção intermolecular fornece uma maneira de impedir a formação do tumor, mas indica que uns estudos mais adicionais são necessários:

Embora umas análises moleculars e estruturais mais detalhadas sejam exigidas compreender o mecanismo atrás da activação do MPL por proteínas do mutante CALR, nossos resultados derramam a luz na patogénese do MPN e fornecem o apoio para a revelação de estratégias terapêuticas novas contra MPNs as proteínas do mutante CALR.”

Source: https://www.juntendo.ac.jp/english/