O estudo encontra que diversas drogas anticancerosas existentes podem trabalhar na parte ligando ao RNA

Amparar a noção que o RNA deve ser considerado um alvo importante da droga-descoberta, cientistas na pesquisa de Scripps encontrou que diverso existir, drogas anticancerosas aprovados pelo FDA pode trabalhar, na parte, ligando firmemente ao RNA, os reguladores das actividades básicas da vida dentro das pilhas. A pesquisa oferece uma outra aproximação para abordar as doenças que foram consideradas “undruggable,” incluindo a esclerose de lateral amyotrophic (ALS), a distrofia muscular, a fibrose cística e determinados cancros.

“As drogas conhecidas feitas na era quando RNAs não foi considerado alvos da droga, de facto, estão ligando o RNA, e estão causando alguns dos efeitos de droga modulando os alvos que não foram considerados previamente,” diz o químico Matthew D. Disney, PhD, professor no terreno de Florida da pesquisa de Scripps, que conduziu o estudo. “Nós encontramos as classes largas da droga que ligam o RNA. Há a razão acreditar que que poderia não somente sabido droga o RNA do ligamento em um ajuste da doença, mas há mais evidência que se deve considerar o RNA como um alvo em esforços da droga-descoberta.”

Quando o universo de proteínas humanas consistir em aproximadamente 20.000 variedades, o universo do ser humano RNAs é mais perto de 200.000, potencial oferecendo outras oportunidades eficazes de intervir, Disney diz.

O papel, “aprovou a Não-Codificação Oncogenic RNAs do alvo anticanceroso das drogas,” aparece na biologia química da pilha do jornal 28 de junho.

A maioria de drogas no mercado vêm hoje sob a forma dos comprimidos que contêm medicinas pequenas activas da molécula. Com um processo chamado projecto estrutura-baseado da droga, os químicos aperfeiçoam tais drogas pequenas da molécula para ligar selectivamente e firmemente a seus alvos biológicos. O alvo é geralmente o bolso de uma proteína importante na progressão da doença.

Mas há umas limitações às moléculas pequenas. Porque as proteínas são grandes e contêm muitas dobras e fissuras, às vezes as áreas decondução da chave são inacessíveis às drogas pequenas da molécula. Este problema inspirou Disney e outros pesquisadores olhar um olhar mais atento as raizes das doenças. Porque RNAs é envolvido em proteínas de montagem dentro das pilhas, alguns supor que as doenças “undruggable” poderiam ser alteradas antes da fabricação da proteína, a nível do RNA.

Disney diz que encontrou o cepticismo sobre o valor de levar a cabo a terapêutica pequena RNA-obrigatória da molécula. O pensamento era RNAs apresentado demasiado desafiando um alvo devido a seus tamanho, movimento, mutabilidade e especificidade incerta. RNAs é forma-deslocadores, e pensou geralmente para faltar as estruturas claramente definidas a que uma droga pequena da molécula poderia obviamente ligar. Contudo durante todo o tempo, como o estudo novo mostra, as drogas existentes têm feito apenas aquele; e bolsos definidos obrigatórios em um RNA; Disney diz.

Para explorar sua hipótese, Disney planejou um sistema para ràpida testar uma grande biblioteca de drogas existentes contra uma grande variedade de moléculas do RNA. Chama seu sistema de teste AbsorbArray.

“Basicamente, nós figuramos para fora uma maneira em que nós poderíamos testar milhões de combinações de medicinas pequenas da molécula e as dobras do RNA que ligam entre si,” Disney diz.

Com AbsorbArray, os pesquisadores identificaram as três drogas que limitam a um tipo de microRNA e encontraram que eram microRNAs envolvidos em cada cancro. As drogas, chamadas quinase e topoisomerase-inibidores, interferem com a expressão de um microRNA chamado miR-21. Em um teste mais adicional, tornou-se claro que interferir com esse microRNA impediu células cancerosas do tecido de invasão.

“Estes dados apoiam a hipótese que muito médio-olhar drogas pequenas da molécula pode visar o RNA,” Disney dizem.

Conduzir a experiência exigiu usando uma biblioteca de drogas pequenas conhecidas da molécula, e testando as contra uma outra biblioteca, do RNA do pre-mensageiro, um processo Disney chamou a selecção combinatória bidimensional. Foi ajudado nesse esforço por Arnab K. Chatterjee, PhD, no instituto de Califórnia para a pesquisa biomedicável (Calibr), uma divisão da pesquisa de Scripps, que fornecesse a biblioteca de emenda do modulador do RNA para as experiências.

“O que é particularmente interessante a mim porque um químico é como os compostos existentes que foram testados na clínica e aperfeiçoados em um alvo da proteína podem ter actividades novas adicionais em visar o RNA também,” Chatterjee diz.

Olhando para a frente, a pergunta seguinte é se a selectividade e droga-como propriedades destes compostos anticancerosos estenderá às doenças diferentes dos cancros, Chatterjee diz.

Nos últimos anos, o laboratório de Disney encontrou moléculas RNA-obrigatórias aplicáveis a muitas doenças, incluindo o ALS, o tipo da distrofia myotonic - 2, o cancro da mama triplo-negativo, a inflamação, a fibrose cística, a síndrome de Alport e o mais. O relevo dos resultados de AbsorbArray o valor provável da continuação mover estes RNA-ligação doença-relevante combina para um ajuste clínico, Disney disse.

“Drogas que os pacientes tomam cada RNA do alvo do dia aparentemente, que está sendo pensado somente recentemente como de um alvo para medicinas pequenas da molécula,” Disney diz. “Enquanto RNAs novo é encontrado para causar a doença, as medicinas rotineiras podem ser identificadas para visá-los. Isto mudaria a percepção de RNAs pensando bem na descoberta da droga e trá-los-ia ao pelotão da frente.”