El estudio encuentra que varias drogas anticáncer existentes pueden trabajar en parte atando al ARN

El aliento de la noción que el ARN se debe considerar un objetivo importante del droga-descubrimiento, los científicos en la investigación de Scripps ha encontrado que vario la existencia, las drogas anticáncer aprobadas por la FDA puede trabajar, en parte, atando apretado al ARN, los reguladores de las actividades básicas de la vida dentro de las células. La investigación ofrece otra aproximación para abordar las enfermedades que se han considerado “undruggable,” incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, fibrosis quística y ciertos cánceres.

Las “drogas sabidas hechas en la era cuando RNAs no era considerado los objetivos de la droga, de hecho, están atando el ARN, y están causando algunos de los efectos de la droga modulando los objetivos que no eran considerados previamente,” dice al químico Matthew D. Disney, doctorado, profesor en el campus de la Florida de la investigación de Scripps, que llevó el estudio. “Encontramos las clases amplias de la droga que atan el ARN. Hay la razón para creer que no sólo podría sabido droga el ARN del lazo en una fijación de la enfermedad, pero hay más pruebas que uno debe considerar el ARN como objetivo en esfuerzos del droga-descubrimiento.”

Mientras que el universo de proteínas humanas consiste en cerca de 20.000 variedades, el universo del ser humano RNAs está más cercano a 200.000, potencialmente ofreciendo otras oportunidades efectivas de intervenir, Disney dice.

El papel, “aprobó la No-Codificación oncogénica RNAs del objetivo anticáncer de las drogas,” aparece en la biología química de la célula del gorrón 28 de junio.

La mayoría de las drogas en el mercado vienen hoy bajo la forma de píldoras que contengan pequeño remedio activo de la molécula. Con un proceso llamado diseño estructura-basado de la droga, los químicos optimizan tales pequeñas drogas de la molécula para atar selectivamente y apretado a sus objetivos biológicos. El objetivo es generalmente la cavidad de una proteína importante en la progresión de la enfermedad.

Pero hay limitaciones a las pequeñas moléculas. Porque las proteínas son grandes y contienen muchos dobleces y hendiduras, las áreas enfermedad-que impulsan de la llave son a veces inaccesibles a las pequeñas drogas de la molécula. Este problema ha inspirado a Disney y a otros investigadores que hechen una ojeada a una mirada más atenta las raíces de enfermedades. Porque RNAs está implicado en proteínas de montaje dentro de las células, algo ha presumido que las enfermedades “undruggable” se podrían modificar antes de la fabricación de la proteína, en el nivel del ARN.

Disney dice que él ha encontrado escepticismo sobre el valor de perseguir la pequeña terapéutica ARN-obligatoria de la molécula. El pensamiento era RNAs presentado también desafiando un objetivo debido a su talla, movimiento, inconstancia y especificidad incierta. RNAs es forma-desplazadores, y pensó generalmente para faltar las estructuras bien definidas a las cuales una pequeña droga de la molécula podría atar obviamente. Con todo a lo lardo de, como el nuevo estudio muestra, las drogas existentes han estado haciendo apenas ése; y cavidades definidas obligatorias en un ARN; Disney dice.

Para explorar su hipótesis, Disney ideó un sistema para rápidamente probar una biblioteca grande de drogas existentes contra una amplia variedad de moléculas del ARN. Él llama su sistema de prueba AbsorbArray.

“Básicamente, imaginamos una manera de la cual podríamos probar millones de combinaciones del pequeño remedio de la molécula y los dobleces del ARN que atan el uno al otro,” Disney dice.

Con AbsorbArray, los investigadores determinaron las tres drogas que limitan a un tipo de microRNA y encontraron que eran microRNAs implicados en cada cáncer. Las drogas, llamadas cinasa y los topoisomerase-inhibidores, interfieren con la expresión de un microRNA llamado miR-21. En la prueba adicional, se ponía de manifiesto que la interferencia con ese microRNA previno a las células cancerosas de tejido invasor.

“Estos datos soportan la hipótesis que muy medio-observar las pequeñas drogas de la molécula puede apuntar el ARN,” Disney dicen.

Conducto el experimento requerido usando una biblioteca de las pequeñas drogas sabidas de la molécula, y probándolas contra otra biblioteca, del ARN de premensajero, Disney de proceso llamó la investigación combinatoria bidimensional. Lo ayudaron a ese esfuerzo por Arnab K. Chatterjee, doctorado, en el instituto de California para la investigación biomédica (Calibr), una división de investigación de Scripps, que suministró la biblioteca del modulador del ARN que empalmaba para los experimentos.

“Cuál me es determinado interesante pues un químico es cómo las composiciones existentes que se han probado en la clínica y se han optimizado en un objetivo de la proteína pueden tener actividades nuevas adicionales en el alcance del ARN también,” Chatterjee dice.

Observando adelante, la pregunta siguiente es si la selectividad y droga-como las propiedades de estas composiciones anticáncer extenderá a las enfermedades con excepción de cánceres, Chatterjee dice.

Estos últimos años, el laboratorio de Disney ha encontrado las moléculas ARN-obligatorias aplicables a muchas enfermedades, incluyendo el ALS, el tipo de la distrofia myotonic - 2, el cáncer de pecho triple-negativo, la inflamación, la fibrosis quística, el síndrome de Alport y más. Las conclusión de AbsorbArray subrayan el valor probable de continuar mover estas composiciones ARN-obligatorias enfermedad-relevantes hacia una fijación clínica, Disney dijo.

“Drogas que los pacientes toman cada ARN del objetivo del día al parecer, que se está pensando solamente recientemente en como objetivo para el pequeño remedio de la molécula,” Disney dice. “Mientras que nuevo RNAs se encuentra para causar enfermedad, el remedio rutinario se puede determinar para apuntarlo. Esto cambiaría la opinión de RNAs pensándolo bien en descubrimiento de la droga y lo traería a la vanguardia.”

Fuente: https://www.scripps.edu/news/press/2018/20180628-disney-cancer-RNA.html