Visar proteínas múltiplas pode ser chave tratar desordens neurodegenerative

Quase todas as doenças neurodegenerative principais - de Alzheimer a Parkinson - são definidas e diagnosticadas pela presença de uma de quatro proteínas que têm o trapaceiro ido: tau, amyloid-beta (Aβ), alfa-synuclein (α-syn), ou TDP-43. Como tal, as drogas de investigação e estudam o impedimento visado ou o retardamento da pedra de afiar da doença frequentemente dentro em apenas uma destas proteínas respectivas. Contudo, visando proteínas múltiplas--sabido como “proteinopathies”--imediatamente pode ser a chave real, de acordo com um estudo recente publicado no cérebro por pesquisadores da medicina de Penn.

Estes “proteinopathies assim chamados”--proteínas misfolded que acumulam e destroem os neurônios--coexista nos vários graus através de todas as desordens neurodegenerative diferentes e possa incitar-se para conduzir a severidade da doença em muitos pacientes do envelhecimento. A predominância destas co-patologias sugere que cada doença possa finalmente exigir a terapia da combinação que visa proteínas múltiplas da doença, e não apenas uma única terapia, nos pacientes com ambos cedo e doença do estado avançado.

“Historicamente, o foco da maioria de ensaios clínicos estêve em visar as proteínas patológicas preliminares de uma doença neurodegenerative dada tais como depósitos da tau e do Aβ para a doença de Alzheimer, mas nós vemos agora que muita destes proteínas agregadas doença-relacionadas afecta a maioria de pacientes mais idosos através de um espectro completo de apresentações clínicas e neuropathological,” dissemos autor John superior Q. Trojanowski, DM, PhD, um professor da patologia e da medicina do laboratório e director do instituto de Penn no envelhecimento. “Isto dá-nos a força de alavanca adicional para encontrar maneiras de detectar os proteinopathies específicos dos pacientes com o biomarker cada vez mais sofisticado e as tecnologias imagiológicas. Isto permitirá que nós, e outros pesquisadores, melhorem participantes do fósforo com terapias visadas específico nos ensaios clínicos.”

O estudo--qual analisou 766 cérebros autopsiados no centro de Penn para a pesquisa da doença de Neurodegenerative (CNDR)--revelado que os pacientes com formulários mais severos de suas doenças tiveram mais co-patologias. Os pesquisadores igualmente encontraram essa idade aumentada e a presença do alelo de APOE ε4--um associado variante do gene típico com um risco aumentado para a doença de Alzheimer do tarde-início--são os factores de risco para co-patologias.

Os pesquisadores estudaram pacientes com as seguintes doenças: Doença da doença de Alzheimer, da picareta, degeneração corticobasal (CBD), paralisia supranuclear progressiva, atrofia do sistema múltiplo, doença de Parkinson com e sem a demência, demência com corpos de Lewy, assim como degeneração lobar frontotemporal com TDP-43, esclerose de lateral amyotrophic, e o tauopathy relativo à idade preliminar (PART).

Quando as co-patologias forem observadas doença no corpo de Alzheimer e de Lewy, a tau, Aβ, o α-syn, e as co-patologias TDP-43 estão relatados raramente nas outras doenças neurodegenerative.

Os pesquisadores de CNDR encontraram que as co-patologias eram comuns mas variadas entre os grupos da doença, variando de 27 a 81 por cento dos pacientes que têm co-patologias. Por exemplo, 52 por cento dos pacientes com CBD, em que a tau como a proteína preliminar, teve o múltiplo outros depósitos neurodegenerative da proteína da doença actuais.

A tau era quase universal, com 92 a 100 por cento de todos os pacientes que têm pelo menos um formulário. Aβ era seguinte, com 20 a 57 por cento dos pacientes que têm pelo menos um tipo de depósito da proteína, quando a patologia do α-syn, considerada tipicamente na doença de Parkinson, era menos comum, com 4 a 16 por cento. Os depósitos TDP-43, que são assinaturas patológicas características da esclerose da degeneração lobar frontotemporal e de lateral amyotrophic, eram os mais raros, com 0 a 16 por cento dos pacientes que têm estes depósitos.

Em diversas doenças neurodegenerative, as co-patologias aumentaram mais consideravelmente. Por exemplo, nos pacientes com doença de Alzheimer (a tau e os depósitos de Aβ são as assinaturas preliminares), patologia do α-syn--similar a isso de um corpo de Lewy--aumentado por até 55 por cento e TDP-43 por até 40 por cento.

Os resultados mostram não somente uma predominância alta das co-patologias, mas igualmente sugerem-na que a proteína patológica preliminar de um paciente possa influenciar a predominância e a severidade da co-patologia, segundo as indicações dos pacientes com pacientes de doença do corpo de Alzheimer e de Lewy.

A presença de co-patologias múltiplas aumentadas de 9 por cento a 25 por cento entre os pacientes de Alzheimer intermediário e de Alzheimer de mais alto nível, e 0 por cento a 21 por cento entre o brainstem ou a doença do corpo de Lewy do amygdala-somente e à doença neocortical mais agressiva do corpo de Lewy.

Estes resultados apoiam a hipótese “de semeação” proteopathic que tem sido estabelecida previamente nos sistemas modelo de doenças neurodegenerative. As proteínas Misfolded podem “cruz-semente” outras proteínas normais, vulneráveis acumular e aglutinar-se directamente através de transferência da pilha-à-pilha de proteínas tóxicas.

“Nosso estudo é uma primeira etapa importante em compreender a extensão a que as co-patologias actuais dentro e impactam todas as doenças neurodegenerative,” disse o Lee de Virgínia M. - Y do co-autor., o PhD, o director de CNDR e um professor da patologia e da medicina do laboratório. “Agora nós precisamos de sondar mais pròxima estas interacções da proteína-à-proteína para compreender melhor como progridem nos cérebros dos pacientes, com um olho para os estudos clínicos que combinam terapias visadas para parar ou a acumulação lenta destas proteínas da doença.”

Source: https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/july/rethinking-neurodegenerative-disease-treatment-target-multiple-pathological-proteins