Retouche de génome d'utilisation de chercheurs pour réduire des taux de cholestérol dans le modèle animal

Utilisant la retouche de génome inactiver une protéine PCSK9 appelé réduit effectivement les taux de cholestérol dans des macaques de rhésus, une substance de singe, selon des chercheurs de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie. C'est la première démonstration d'une réduction cliniquement appropriée d'expression du gène dans un grand modèle animal utilisant la retouche de génome. L'équipe publiée leur étude cette semaine en biotechnologie de nature, en laquelle ils décrivent une approche neuve possible pour soigner les patients de cardiopathie qui ne tolèrent pas les inhibiteurs PCSK9 ; médicaments qui sont utilisés généralement pour combattre le cholestérol élevé.

Normalement, la protéine PCSK9 empêche des récepteurs de retirer l'excès LDL (« mauvais » cholestérol) dans le foie. Dans la clinique, on lui a également montré que PCSK9 inhibant peut abaisser LDL chez l'homme. Cependant, quelques patients présentant l'hypercholestérolémie ; une forme extrême de la maladie cardiovasculaire ; ne tolérez pas ces médicaments. Cette étude propose que la retouche de génome se montre prometteur comme approche thérapeutique pour ces patients.

« Le plus souvent ces patients sont soignés avec les injections répétées d'un anticorps à PCSK9, » a dit la première l'auteur Lili Wang, PhD, un professeur agrégé de recherches en médicament. « Mais, notre étude prouve qu'avec la retouche couronnée de succès de génome, les patients qui ne peuvent pas tolérer des médicaments d'inhibiteur pourraient plus n'avoir besoin de ce type de demande de règlement de répétition. »

Les co-auteurs aux biosciences de précision, une entreprise de biotechnologie à Durham, OR, ont conçu une enzyme appelée un meganuclease particulièrement pour identifier et inactiver le gène PCSK9. Dans cette étude, les scientifiques ont employé un vecteur adeno-associé (AAV) de virus transportant le meganuclease pour perturber le gène PCSK9 dans le foie des primates.

Chez les animaux traités avec les vecteurs moyen- et à forte dose d'AAV, les niveaux PCSK9 réduits par 45 à 84 pour cent et niveaux de LDL réduits par 30 à 60 pour cent, les deux cliniquement appropriés et les réductions stables. Les analyses moléculaires du tissu biopsié de foie ont également expliqué que génome éditant des mutations induites dans 40 à 65 pour cent des gènes PCSK9. D'une manière primordiale, les doses de vecteur d'AAV utilisées dans cette étude ont été en toute sécurité et effectivement utilisé dans les tests cliniques du traitement de remontage de gène d'AAV pour des patients présentant l'hémophilie.

« Notre travail initial avec des plusieurs des approches de la distribution et de retouche a produit les caractéristiques les plus impressionnantes dans les primates quand nous avons appareillé AAV pour la distribution avec le meganuclease conçu pour éditer, » a dit l'auteur James supérieur M. Wilson, DM, PhD, un professeur de médecine et une pédiatrie et directeur du programme de thérapie génique chez Penn. « Nous sommes accrus nos 30 années plus d'expérience de thérapie génique pour progresser la science de translation in vivo de la retouche de génome, et ce faisant, a renforcé l'importance des premières études dans les primates d'évaluer la sécurité et l'efficacité. »

Les futures études se concentreront sur des voies d'atténuer la toxicité immunisée et le cas de la retouche dans les objectifs à l'extérieur du site désiré dans le gène PCSK9. En plus des patients présentant l'hypercholestérolémie, ces caractéristiques devraient également aviser l'utilisation potentielle de cette approche pour un éventail grand des maladies métaboliques de foie provoquées par des mutations en d'autres gènes.