Genoma do uso dos pesquisadores que edita para reduzir níveis de colesterol no modelo animal

Usar o genoma que edita para neutralizar uma proteína chamada PCSK9 reduz eficazmente os níveis de colesterol em macaques do rhesus, uma espécie de macaco, de acordo com pesquisadores da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia. Esta é a primeira demonstração de uma redução clìnica relevante da expressão genética em uma grande edição de utilização modelo animal do genoma. A equipe publicou seu estudo esta semana na biotecnologia da natureza, em que descrevem uma aproximação nova possível para tratar os pacientes da doença cardíaca que não toleram os inibidores PCSK9; drogas que são de uso geral combater a elevação - colesterol.

Normalmente, a proteína PCSK9 impede que os receptors removam o excesso LDL (colesterol “ruim”) no fígado. Na clínica, igualmente mostrou-se que PCSK9 de inibição pode abaixar LDL nos seres humanos. Contudo, alguns pacientes com hypercholesterolemia; um formulário extremo da doença cardiovascular; não tolere estas drogas. Este estudo sugere que genoma que edita a promessa das mostras como uma aproximação terapêutica para estes pacientes.

“Estes pacientes são tratados o mais frequentemente com as injecções repetidas de um anticorpo a PCSK9,” disse primeira autor Lili Wang, PhD, um professor de investigador associado na medicina. “Mas, nosso estudo mostra que com o genoma bem sucedido que edita, os pacientes que não podem tolerar drogas do inibidor puderam já não precisar este tipo de tratamento da repetição.”

Os co-autores em ciências biológicas da precisão, uma empresa de Biotech em Durham, NC, projectaram uma enzima chamada um meganuclease para reconhecer e neutralizar especificamente o gene PCSK9. Neste estudo, os cientistas empregaram um vector adeno-associado (AAV) do vírus que leva o meganuclease para interromper o gene PCSK9 no fígado dos primatas.

Nos animais tratados com o meio e os vectores da alto-dose AAV, os níveis PCSK9 reduziram-se por 45 a 84 por cento e por níveis de LDL reduzidos por 30 a 60 por cento, por ambos clìnica relevantes e por reduções estáveis. As análises moleculars do tecido feito a biópsia do fígado igualmente demonstraram que a edição do genoma induziu mutações em 40 a 65 por cento dos genes PCSK9. Importante, as doses do vector de AAV usadas neste estudo foram com segurança e usado eficazmente nos ensaios clínicos de terapia da substituição do gene de AAV para pacientes com hemofilia.

“Nosso trabalho inicial com diversos entrega e aproximações da edição produziu os dados os mais impressionantes em primatas não-humanos quando nós emparelhamos AAV para a entrega com o meganuclease projetado para editar,” disse autor James superior M. Wilson, DM, PhD, um professor de medicina e de pediatria e director do programa da terapia genética em Penn. “Nós leveraged nossos 30 anos positivos de experiência na terapia genética para progredir in vivo a ciência translational do genoma que editamos, e em fazê-lo, reforçou a importância de estudos adiantados em primatas nonhuman para avaliar a segurança e a eficácia.”

Os estudos futuros centrar-se-ão sobre maneiras de abrandar a toxicidade imune e a ocorrência da edição nos alvos fora do local desejado dentro do gene PCSK9. Além do que pacientes com hypercholesterolemia, estes dados devem igualmente informar o uso potencial desta aproximação para um espectro largo das doenças metabólicas do fígado causadas por mutações em outros genes.