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La stratégie neuve de médicament peut alléger des déficits comportementaux et cellulaires multiples dans le modèle de souris de FXS

La recherche chez les souris prouve qu'une stratégie pharmacologique peut alléger des déficits comportementaux et cellulaires multiples dans un modèle de souris de syndrome du X fragile (FXS), la forme héritée la plus courante de l'invalidité intellectuelle et une cause importante de gène unique des troubles de spectre d'autisme.

Les résultats sont programmés pour la publication en neuropsychopharmacologie, et sont présentés à la conférence fragile internationale de NFXF X à Cincinnati.

Quand le GSK6A composé était donné aux souris manquant du gène Fmr1, un modèle animal déterminé de syndrome du X fragile, il a détendu des comportements symptomatiques, tels que les interactions sociales nuies et la prise de décision inflexible, qui peuvent être manifestées par des êtres humains avec le syndrome du X fragile.

Les découvertes indiquent que la demande de règlement avec GSK6A ou un composé assimilé pourrait être une stratégie viable pour traiter des problèmes cognitifs et comportementaux dans le syndrome du X fragile ; ceci devrait être vérifié directement dans les tests cliniques. GSK6A empêche une forme particulière d'une enzyme cellulaire de signalisation : la forme de p110β de la kinase PI3 (phosphoinositide-3). Un inhibiteur étroitement lié de p110β est déjà dans les tests cliniques pour le cancer.

« Nos résultats proposent que des inhibiteurs de p110β puissent repurposed pour le syndrome du X fragile, et ils ont des implications pour d'autres sous-types de troubles de spectre d'autisme qui sont caractérisés par altération assimilée de cette voie, » dit Gary Bassell, PhD, professeur et présidence de biologie cellulaire à l'École de Médecine d'université d'Emory.

Le papier représente une collaboration entre trois laboratoires : deux chez Emory ont abouti par Bassell et Shannon Gourley, PhD (Gourley est basé au centre de recherche national de primate de Yerkes), et un aux enfants de Cincinnati, aboutis par Christina brute, PhD.

« En ce moment, les demandes de règlement efficaces pas prouvées sont procurables pour le syndrome du X fragile qui sont visées au mécanisme des maladies, » brut dit. « Nous pensons que p110β est un objectif approprié parce qu'il est directement réglé par FMRP, et il overactivated dans des modèles de souris et des lignées cellulaires patientes. »

Tandis que les chercheurs discutent des tests cliniques des inhibiteurs de p110β dans le syndrome du X fragile, ils disent que les études à long terme chez les animaux sont nécessaires pour s'assurer que les effets secondaires indésirables n'apparaissent pas.

Affects de syndrome du X fragile autour de 1 dans 3000 mâles et de 1 dans 6000 femelles, avec des femelles ayant souvent des sympt40mes plus doux. Les enfants affectés manifestent l'invalidité et le délai intellectuels des étapes telles que la parole. Le syndrome du X fragile comprend fréquemment les caractéristiques comme un autisme, telles que des qualifications sociales nuies, l'aversion de regard fixe/inquiétude sociale, l'hyperactivité et des comportements répétitifs.

Le syndrome du X fragile est provoqué par l'amortissement d'un gène unique, FMR1, évitant la production de l'ARN grippant la protéine, FMRP. FMRP règle la production de plusieurs protéines aux synapses, les sites de transmission entre les neurones.

Les études de souris décrites dans la demande de règlement à court terme de panneau de papier actuel (un ou deux injections). Dans une expérience dans laquelle des souris ont été traitées pendant 10 jours, elle a normalisé les densités des colonnes vertébrales dendritiques dans le hippocampe, les structures synaptiques qui sont surabondantes faute de FMRP dans le modèle de souris et chez l'homme avec FXS.

Le boursier post-doctoral Anwesha Banerjee, PhD, a entrepris des expériences dans le laboratoire de Bassell. D'autres contributeurs comprennent le boursier post-doctoral Durgesh Tiwari, PhD, zone blanche d'Angela d'étudiant de troisième cycle aux enfants de Cincinnati, et Éric Klann, PhD à l'université de New York.

Le test pour la souplesse cognitive chez les souris dans le laboratoire de Gourley, dans lequel les souris s'adaptent aux incitations changées pour obtenir la nourriture, est décrit ici. Un autre exemple des effets de GSK6A sur le comportement de souris est vu dans un test d'interaction sociale. Donné un choix entre passer le temps dans une chambre avec une souris peu familière ou dans une autre chambre avec un objectif, les souris normales préférera un accouplement vivant. Les souris manquant de FMRP ne montrent aucune préférence, mais les traiter avec GSK6A pendant une heure avant que le test augmente leur préférence sociale. Le médicament émousse réellement des préférences sociales dans les souris normales.

« Il est susceptible que la kinase PI3 - sous ses formes variées -- les besoins d'être maintenu dans un reste serré à la synapse, » Bassell dit. « Trop ou trop peu peut diriger des choses dans une zone suboptimale, particulièrement pour des comportements complexes. Nous pensons que visant l'excès p110β dans FXS peut remettre la signalisation entre en amont et en aval les défectuosités jointes à l'absence de FMRP. »

Tandis que la kinase PI3 est une enzyme cellulaire importante, Bassell met l'accent sur que p110β est juste un de ses quatre formes. Les chercheurs ont prouvé que GSK6A est sélecteur pour p110β seulement, qui indique qu'il est moins pour être toxique ; plus d'enquête sur la toxicité potentielle est nécessaire.

L'article comprend également des tests sur d'autres mesures biochimiques telles que le règlement de la synthèse des protéines dans des parts de tissu cérébral, la susceptibilité aux grippages déclenchés par le son, et les comportements tels que le toilettage et l'emboîtement.

En ce qui concerne des tests cliniques, la communauté fragile de X a été déçue avant. Basé sur encourager étudie dans des modèles de souris, des médicaments visant des récepteurs du glutamate mGluR5 ont été vérifiés dans les adolescents et les adultes. les médicaments mGluR5 n'ont pas montré les avantages clairs ; la réévaluation récente propose le choix des mesures de résultats, des âges des participants à l'étude et de la tolérance de médicaments a pu avoir joué un rôle.

« Nous ne pouvons pas employer seuls les tests comportementaux de souris pour comprendre les effets de la drogue, » Bassell dit. « Il est critique d'avoir des phénotypes moléculaires, cellulaires et neurophysiologiques, que nous et d'autres faisons. » Il ajoute que les modèles comportant les neurones humains, dérivés des cellules souche pluripotent induites, pourraient être complémentaires.