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La nuova strategia della droga può alleviare le carenze comportamentistiche e cellulari multiple nel modello del mouse di FXS

La ricerca in mouse indica che una strategia farmacologica può alleviare le carenze comportamentistiche e cellulari multiple in un modello del mouse del sindrome dell'x fragile (FXS), più nel modulo ereditato terreno comunale dell'inabilità intellettuale ed in una causa importante del unico gene dei disordini di spettro di autismo.

I risultati sono preveduti per la pubblicazione in neuropsicofarmacologia e stanno presentandi alla conferenza fragile internazionale di NFXF X a Cincinnati.

Quando il GSK6A composto è stato dato ai mouse che mancano del gene Fmr1, un modello animale stabilito del sindrome dell'x fragile, ha alleviato i comportamenti sintomatici, quali le interazioni sociali alterate ed il processo decisionale inflessibile, che possono essere video dagli esseri umani con il sindrome dell'x fragile.

I risultati indicano che il trattamento con GSK6A o un simile composto potrebbe essere una strategia possibile per affrontare i problemi conoscitivi e comportamentistici nel sindrome dell'x fragile; ciò dovrebbe essere provata direttamente nei test clinici. GSK6A inibisce un modulo particolare di un enzima cellulare di segnalazione: il modulo di p110β della chinasi PI3 (phosphoinositide-3). Un inibitore strettamente connesso di p110β è già nei test clinici per cancro.

“I nostri risultati indicano che gli inibitori di p110β possono essere repurposed per il sindrome dell'x fragile ed hanno implicazioni per altri sottotipi dei disordini di spettro di autismo che sono caratterizzati dalle simili alterazioni di questa via,„ dicono Gary Bassell, PhD, professore e presidenza di biologia cellulare alla scuola di medicina di Emory University.

Il documento rappresenta una collaborazione fra tre laboratori: due a Emory piombo da Bassell e da Shannon Town Gourley, PhD (Gourley è basato al centro di ricerca nazionale del primate di Yerkes) ed uno ai bambini di Cincinnati, piombo da Christina lorda, PhD.

“Ora, non ci sono i trattamenti efficienti provati disponibili per il sindrome dell'x fragile che sono mirati a al meccanismo di malattia,„ lordo dice. “Pensiamo che p110β sia un obiettivo appropriato perché direttamente è regolamentato da FMRP e overactivated sia nei modelli del mouse che nelle linee cellulari pazienti.„

Mentre i ricercatori stanno discutendo i test clinici degli inibitori di p110β nel sindrome dell'x fragile, dicono che gli studi a lungo termine in animali sono necessari assicurare che gli effetti secondari indesiderabili non compaiano.

Influenze di sindrome dell'x fragile intorno a 1 in 3000 maschi ed a 1 in 6000 femmine, con le femmine spesso che hanno sintomi più delicati. I bambini commoventi video l'inabilità e la mora intellettuali delle pietre miliari quale discorso. Il sindrome dell'x fragile comprende frequentemente le funzionalità del tipo di autismo, quali le abilità sociali alterate, l'avversione di sguardo fisso/l'ansia sociale, l'iperattività ed i comportamenti ripetitivi.

Il sindrome dell'x fragile è causato facendo tacere di singolo gene, FMR1, impedente la produzione di una proteina obbligatoria del RNA, FMRP. FMRP gestisce la produzione di parecchie proteine alle sinapsi, i siti della comunicazione fra i neuroni.

Gli studi del mouse descritti nel trattamento a breve termine della copertina di carta corrente (una o due iniezione). In un esperimento in cui i mouse sono stati trattati per i 10 giorni, ha normalizzato le densità delle spine dorsali dentritiche nell'ippocampo, strutture sinaptiche che sono sovrabbondanti in assenza di FMRP nel modello del mouse ed in esseri umani con FXS.

Il collega postdottorale Anwesha Banerjee, PhD, ha eseguito gli esperimenti nel laboratorio di Bassell. Altri contributori includono il collega postdottorale Durgesh Tiwari, il PhD, il bianco di Angela del dottorando ai bambini di Cincinnati ed Eric Klann, PhD alla New York University.

La prova per la flessibilità conoscitiva in mouse nel laboratorio di Gourley, in cui i mouse si adattano agli incentivi variabili per ottenere l'alimento, è descritta qui. Un altro esempio degli effetti di GSK6A su comportamento del mouse è veduto in una prova di interazione sociale. Dato una scelta fra spendere il tempo in una camera con un mouse poco familiare o in un'altra camera con un oggetto, i mouse normali preferiranno un tambuccio vivente. I mouse che mancano di FMRP non mostrano preferenza, ma il trattamento loro con GSK6A un'ora prima che la prova aumenti la loro preferenza sociale. La droga realmente smussa le preferenze sociali in mouse normali.

“È probabile che chinasi PI3 - nei sui vari moduli -- necessità di essere tenuto in un bilanciamento stretto alla sinapsi,„ Bassell dice. “Troppo o troppo poco può fornire di punta le cose in una zona suboptimale, particolarmente per i comportamenti complessi. Pensiamo che mirando all'eccesso p110β in FXS possa riparare la segnalazione fra i difetti verso l'alto ed a valle collegati all'assenza di FMRP.„

Mentre la chinasi PI3 è un enzima cellulare importante, Bassell sottolinea che p110β è appena uno dei sui quattro moduli. I ricercatori hanno indicato che GSK6A è selettivo per p110β soltanto, che indica che è meno probabile essere tossico; più indagine sulla tossicità potenziale è necessaria.

L'articolo egualmente comprende le prove su altre misure biochimiche quali il regolamento di sintesi delle proteine nelle fette del tessuto cerebrale, la predisposizione agli attacchi avviati dal suono ed i comportamenti come governare ed intercalare.

Riguardo ai test clinici, la comunità fragile di X è stata delusa prima. Sulla base dell'incoraggiamento studia nei modelli del mouse, le droghe che mirano ai ricevitori del glutammato mGluR5 sono state provate in adolescenti ed in adulti. le droghe mGluR5 non hanno mostrato i chiari vantaggi; la rivalutazione recente suggerisce la scelta delle misure di risultato, delle età dei partecipanti di studio e della tolleranza di droga può svolgere un ruolo.

“Non possiamo usare le prove comportamentistiche del mouse da solo per capire gli effetti della droga,„ Bassell dice. “È critico avere fenotipi molecolari, cellulari e neurofisiologici, che noi ed altri facciamo.„ Aggiunge che i modelli che incorporano i neuroni umani, derivati dalle cellule staminali pluripotent incitate, potrebbero essere complementari.