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A estratégia nova da droga pode aliviar deficiências comportáveis, celulares múltiplas no modelo do rato de FXS

A pesquisa nos ratos mostra que uma estratégia farmacológica pode aliviar deficiências comportáveis e celulares múltiplas em um modelo do rato da síndrome frágil de X (FXS), mais no formulário herdado terra comum da inabilidade intelectual e em uma causa principal do único-gene de desordens do espectro do autismo.

Os resultados são programados para a publicação no Neuropsychopharmacology, e estão sendo apresentados na conferência frágil internacional de NFXF X em Cincinnati.

Quando o GSK6A composto foi dado aos ratos que faltam o gene Fmr1, um modelo animal estabelecido da síndrome frágil de X, aliviou comportamentos sintomáticos, tais como as interacções sociais danificadas e a tomada de decisão inflexível, que podem ser indicadas por seres humanos com síndrome frágil de X.

Os resultados indicam que o tratamento com GSK6A ou um composto similar poderia ser uma estratégia viável para endereçar problemas cognitivos e comportáveis na síndrome frágil de X; isto precisaria de ser testado directamente nos ensaios clínicos. GSK6A inibe um formulário particular de uma enzima celular da sinalização: o formulário de p110β (phosphoinositide-3) da quinase PI3. Um inibidor estreitamente relacionado de p110β está já nos ensaios clínicos para o cancro.

“Nossos resultados sugerem que os inibidores de p110β possam ser repurposed para a síndrome frágil de X, e têm implicações para outros subtipos das desordens do espectro do autismo que são caracterizadas por alterações similares deste caminho,” dizem Gary Bassell, PhD, professor e cadeira da biologia celular na Faculdade de Medicina da universidade de Emory.

O papel representa uma colaboração entre três laboratórios: dois em Emory conduziram por Bassell e por Shannon Gourley, PhD (Gourley é baseado no centro de pesquisa nacional do primata de Yerkes), e um nas crianças de Cincinnati, conduzidas por Christina bruta, PhD.

“Agora, nenhum tratamento eficiente provado está disponível para a síndrome frágil de X que é visado ao mecanismo da doença,” bruta diz. “Nós pensamos que p110β é um alvo apropriado porque é regulado directamente por FMRP, e overactivated em modelos do rato e em linha celular pacientes.”

Quando os pesquisadores discutirem ensaios clínicos de inibidores de p110β na síndrome frágil de X, dizem que os estudos a longo prazo nos animais são necessários se assegurar de que os efeitos secundários indesejáveis não apareçam.

Influências frágeis da síndrome de X em torno de 1 em 3000 homens e de 1 em 6000 fêmeas, com as fêmeas frequentemente que têm sintomas mais suaves. As crianças afetadas indicam a inabilidade e o atraso intelectuais dos marcos miliários tais como o discurso. A síndrome frágil de X inclui freqüentemente autismo-como características, tais como habilidades sociais danificadas, aversão do olhar/ansiedade social, a hiperactividade e comportamentos repetitivos.

A síndrome frágil de X é causada silenciando de um único gene, FMR1, impedindo a produção de uma proteína obrigatória do RNA, FMRP. FMRP controla a produção de diversas proteínas em sinapses, os locais de uma comunicação entre os neurônios.

Os estudos do rato descritos no tratamento a curto prazo da tampa de papel actual (uma ou dois injecções). Em uma experiência em que os ratos foram tratados por 10 dias, normalizou as densidades de espinhas dendrítico no hipocampo, as estruturas synaptic que são overabundant na ausência de FMRP no modelo do rato e nos seres humanos com FXS.

O companheiro pos-doctoral Anwesha Banerjee, PhD, conduziu experiências no laboratório de Bassell. Outros contribuinte incluem o companheiro pos-doctoral Durgesh Tiwari, PhD, branco de Angela do aluno diplomado em crianças de Cincinnati, e Eric Klann, PhD na universidade de New York.

O teste para a flexibilidade cognitiva nos ratos no laboratório de Gourley, em que os ratos se adaptam aos incentivos mudados para obter o alimento, é descrito aqui. Um outro exemplo de efeitos de GSK6A no comportamento do rato é considerado em um teste da interacção social. Dado uma escolha entre passar o tempo em uma câmara com um rato estranho ou em uma outra câmara com um objeto, os ratos normais preferirão um companheiro vivo. Os ratos que faltam FMRP não mostram nenhuma preferência, mas tratamento dele com o GSK6A uma hora antes que o teste aumente sua preferência social. A droga blunts realmente preferências sociais em ratos normais.

“É provável que a quinase PI3 - em seus vários formulários -- necessidades de ser mantido em um balanço apertado na sinapse,” Bassell diz. “Demasiado ou demasiado pouco podem derrubar coisas em uma zona suboptimal, especialmente para comportamentos complexos. Nós pensamos que visando o excesso p110β em FXS pode restaurar a sinalização entre os defeitos ascendentes e a jusante ligados à ausência de FMRP.”

Quando a quinase PI3 for uma enzima celular importante, Bassell sublinha que p110β é apenas um de seus quatro formulários. Os pesquisadores mostraram que GSK6A é selectivo para p110β somente, que indica que é menos provável ser tóxico; mais investigação da toxicidade potencial é necessária.

O papel igualmente inclui testes em outras medidas bioquímicas tais como o regulamento da síntese da proteína em fatias do tecido de cérebro, a susceptibilidade às apreensões provocadas pelo som, e os comportamentos tais como a preparação e o aninhamento.

No que diz respeito aos ensaios clínicos, a comunidade frágil de X foi desapontado antes. Baseado no incentivo estuda em modelos do rato, as drogas que visam os receptors do glutamato mGluR5 foram testadas nos adolescentes e nos adultos. as drogas mGluR5 não mostraram benefícios claros; a re-avaliação recente sugere a escolha de medidas do resultado, das idades de participantes do estudo e da tolerância de droga pode ter jogado um papel.

“Nós não podemos usar testes comportáveis do rato apenas para compreender os efeitos de droga,” Bassell diz. “É crítico ter os fenótipos moleculars, celulares e neurophysiological, que nós e outro fazemos.” Adiciona que os modelos que incorporam os neurônios humanos, derivados das células estaminais pluripotent induzidas, poderiam ser complementares.