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La nueva estrategia de la droga puede aliviar deficiencias del comportamiento, celulares múltiples en modelo del ratón de FXS

La investigación en ratones muestra que una estrategia farmacológica puede aliviar deficiencias del comportamiento y celulares múltiples en un modelo del ratón del síndrome frágil de X (FXS), más la forma heredada campo común de la incapacidad intelectual y una causa importante del único-gen de los desordenes del espectro del autismo.

Los resultados se programan para la publicación en neuropsicofarmacología, y se están presentando en la conferencia frágil internacional de NFXF X en Cincinnati.

Cuando el GSK6A compuesto fue dado a los ratones que faltaban el gen Fmr1, un modelo animal establecido del síndrome frágil de X, relevó comportamientos sintomáticos, tales como acciones recíprocas sociales empeoradas y toma de decisión inflexible, que se pueden visualizar por los seres humanos con síndrome frágil de X.

Las conclusión indican que el tratamiento con GSK6A o una composición similar podría ser una estrategia viable para abordar problemas cognoscitivos y del comportamiento en síndrome frágil de X; esto necesitaría ser probada directamente en juicios clínicas. GSK6A inhibe una forma determinada de una enzima celular de la transmisión de señales: la forma de p110β de la cinasa PI3 (phosphoinositide-3). Un inhibidor estrechamente vinculado de p110β está ya en las juicios clínicas para el cáncer.

“Nuestros resultados sugieren que los inhibidores de p110β se puedan repurposed para el síndrome frágil de X, y tienen implicaciones para otros subtipos de los desordenes del espectro del autismo que son caracterizados por cambios similares de este camino,” dicen Gary Bassell, doctorado, profesor y silla de la biología celular en la Facultad de Medicina de la universidad de Emory.

El papel representa una colaboración entre tres laboratorios: dos en Emory llevaron por Bassell y Shannon Gourley, doctorado (Gourley se basa en el centro de investigación nacional del primate de Yerkes), y uno en los niños de Cincinnati, llevados por Christina gruesa, doctorado.

“Ahora, no hay tratamientos eficientes probados disponibles para el síndrome frágil de X que se apuntan al mecanismo de la enfermedad,” grueso dicen. “Pensamos que p110β es un objetivo apropiado porque es regulado directamente por FMRP, y overactivated en modelos del ratón y variedades de células pacientes.”

Mientras que los investigadores están discutiendo juicios clínicas de los inhibidores de p110β en síndrome frágil de X, dicen que los estudios a largo plazo en animales son necesarios asegurarse de que no aparecen los efectos secundarios indeseables.

Influencias frágiles del síndrome de X alrededor de 1 en 3000 varones y de 1 en 6000 hembras, con las hembras a menudo teniendo síntomas más suaves. Los niños afectados visualizan incapacidad y el retraso intelectuales de piedras miliarias tales como discurso. El síndrome frágil de X incluye con frecuencia autismo-como características, tales como habilidades sociales empeoradas, aversión de la mirada/ansiedad social, hiperactividad y comportamientos repetidores.

El síndrome frágil de X es causado imponiendo silencio de un único gen, FMR1, previniendo la producción de una proteína obligatoria del ARN, FMRP. FMRP controla la producción de varias proteínas en las sinapsis, los sitios de la comunicación entre las neuronas.

Los estudios del ratón descritos en el tratamiento a corto plazo de la tapa de papel actual (uno o dos inyecciones). En un experimento en el cual los ratones fueron tratados por 10 días, normalizó las densidades de las espinas dorsales dendríticas en el hipocampo, las estructuras sinápticas que son sobreabundantes en ausencia de FMRP en el modelo del ratón y en seres humanos con FXS.

El becario postdoctoral Anwesha Banerjee, doctorado, conducto experimentos en el laboratorio de Bassell. Otros contribuidores incluyen el becario postdoctoral Durgesh Tiwari, el doctorado, el blanco de Angela del estudiante de tercer ciclo en los niños de Cincinnati, y a Eric Klann, doctorado en la universidad de Nueva York.

La prueba para la adaptabilidad cognoscitiva en ratones en el laboratorio de Gourley, en el cual los ratones se adaptan a los incentivos cambiados para obtener la comida, se describe aquí. Otro ejemplo de los efectos de GSK6A sobre comportamiento del ratón se considera en una prueba de la acción recíproca social. Dado una opción entre pasar tiempo en una cámara con un ratón desconocido o en otra cámara con un objeto, los ratones normales preferirán a un compañero vivo. Los ratones que faltan FMRP no muestran ninguna preferencia, sino tratarlo con GSK6A una hora antes de que la prueba aumenta su preferencia social. La droga embota real preferencias sociales en ratones normales.

“Sea probable que la cinasa PI3 - en sus diversas formas -- necesidades de ser mantenido un equilibrio apretado en la sinapsis,” Bassell dice. “Demasiado o demasiado poco puede inclinar cosas en una zona subóptima, especialmente para los comportamientos complejos. Pensamos que apuntando el exceso p110β en FXS puede restablecer la transmisión de señales entre los defectos por aguas arriba y rio abajo conectados a la ausencia de FMRP.”

Mientras que la cinasa PI3 es una enzima celular importante, Bassell acentúa que p110β es apenas uno de sus cuatro formas. Los investigadores mostraron que GSK6A es selectivo para p110β solamente, que indica que es menos probable ser tóxico; más investigación de la toxicidad potencial es necesaria.

El papel también incluye pruebas en otras dimensiones bioquímicas tales como regla de la síntesis de la proteína en rebanadas del tejido cerebral, susceptibilidad a las capturas accionadas por el sonido, y comportamientos tales como preparación y jerarquización.

En cuanto a juicios clínicas, la comunidad frágil de X ha estado decepcionada antes. De acuerdo con animar estudia en modelos del ratón, las drogas que apuntaban los receptores del glutamato mGluR5 fueron probadas en adolescentes y adultos. las drogas mGluR5 no mostraron ventajas sin obstrucción; la nueva evaluación reciente sugiere la opción de las dimensiones del resultado, de las edades de los participantes del estudio y de la tolerancia de droga pudo haber desempeñado un papel.

“No podemos utilizar pruebas del comportamiento del ratón solamente para entender los efectos de una droga,” Bassell dice. “Es crítico tener fenotipos moleculares, celulares y neurofisiológicos, que nosotros y otros lo hacemos.” Él agrega que los modelos que incorporaban las neuronas humanas, derivadas de las células madres pluripotent inducidas, podrían ser complementarios.