Les chercheurs tracent les arbres généalogiques des cellules cancéreuses pour comprendre comment AML répond au médicament neuf

Pour la première fois, une équipe des chercheurs internationaux ont tracé les arbres généalogiques des cellules cancéreuses dans la leucémie aiguë myéloïde (AML) pour comprendre comment ce cancer de sang répond à un médicament neuf, enasidenib. Le travail explique également ce qui se produit quand un patient cesse de réagir à la demande de règlement, fournissant des indices importants au sujet de la façon combiner l'enasidenib avec d'autres médicaments anticancéreux pour produire des rémissions plus durables et pour éviter la rechute.

L'étude publiée en médicament de nature aujourd'hui (lundi), est une collaboration internationale entre les chercheurs du campus et l'Inserm de cancer de Gustave Roussy à Paris (France), l'élément moléculaire d'hématologie de MRC et l'institut de MRC Weatherall du médicament moléculaire à l'université d'Oxford (R-U), le centre de lutte contre le cancer commémoratif de Sloan Kettering (Etats-Unis) et le Celgene (Etats-Unis).

AML est le cancer de sang le plus courant et le plus agressif dans les adultes et est incurable dans la plupart des patients. Environ 12-15% de patients d'AML ont une mutation dans le gène IDH2 qui arrête des cellules de moelle osseuse de la différenciation, ou la maturation, dans les globules sanguins qui sont priés pour la durée. Au lieu de cela ces cellules immatures s'accumulent dans la moelle osseuse et le sang, qui est un cachet d'AML. La recherche précédente de la même équipe [2] a prouvé que l'enasidenib incite la différenciation de globule sanguin et remet la production des globules sanguins normale.

Un test clinique de la phase I/II a prouvé que le médicament était efficace dans 40% de patients d'AML présentant une mutation IDH2 qui avait défailli des demandes de règlement précédentes. et ceci a mené aux USA Food and Drug Administration (FDA) donnant l'approbation pour l'enasidenib en 2017. Cependant, après une moyenne de presque neuf mois, le cancer est retourné dans ces patients.

« Enasidenib est une demande de règlement neuve importante. Cependant, les études initiales n'ont pas montré quelles cellules d'AML ont répondu à l'enasidenib et commencé à différencier de nouveau. Il était également peu clair comment les cellules deviennent résistantes au traitement, » a dit M. Stéphane de Bottom, médecin dans le service d'hématologie chez Gustave Roussy. « Nous avons voulu répondre à ces questions. »

Utilisant des échantillons provenant de 37 patients dans l'essai qui avait répondu à l'enasidenib, les bornes examinées par équipe sur la surface des cellules de moelle osseuse pour recenser les différentes populations des cellules de moelle osseuse, des cellules immatures et indifférenciées, cellules appelées d'ancêtre, pour mûrir, cellules différenciées.

« Vous pouvez imaginer la moelle osseuse comme chaîne de montage qui continuellement les besoins de produire les globules sanguins matures, » a dit le co-auteur, le M. Lynn Quek, le scientifique de clinicien de MRC et l'hématologue de conseiller à l'institut de MRC Weatherall du médicament moléculaire. « Dans un patient avant demande de règlement, cette chaîne de montage devient bloquée. Utilisant des techniques de spécialiste, nous avons étudié des cellules de moelle osseuse des patients pour découvrir comment la chaîne de montage de moelle osseuse devient bloquée et comment l'enasidenib aide à introduire la différenciation pour dégager la chaîne de montage. »

Car AML est provoqué par des erreurs dans la séquence d'ADN, ou les mutations, en globules sanguins, l'équipe étudiaient le renivellement génétique des cellules d'AML. Ils ont constaté que des cellules d'AML du même patient peuvent être groupées dans les familles qui partagent des mutations génétiques, clones appelés. Les cellules appartenant au même clone ou famille, viennent de la même cellule d'ancêtre. La compréhension comment les clones associent entre eux est importante car ils fournissent des informations pour la façon dont l'AML a commencé en premier lieu.

« Quand un patient d'AML a un test de moelle osseuse, nous prenons un instantané de l'arbre généalogique des cellules de leucémie, » a dit M. Quek. « Car nous traitons l'AML, il y a des variations dans la dynamique de famille car quelques clones mourront et d'autres se développeront. Dans chaque cancer il y a plusieurs familles ou clones des cellules cancéreuses. Dans AML nous pouvions voir comment ceux-ci ont répondu à l'enasidenib. Nous avions l'habitude des techniques pour étudier des mutations génétiques sur une base de cellule-par-cellule, et avons reconstruit l'arbre généalogique de l'AML d'un patient. Nous avons alors suivi des changements de la famille des cellules d'AML pendant qu'elles répondaient à l'enasidenib et comme patients détruisaient la réaction au médicament. C'est la première fois que n'importe qui a fait une étude si détaillée à un niveau unicellulaire. Car l'enasidenib est un médicament anti-leucémique neuf, il était indispensable de comprendre les effets du médicament sur les cellules leucémiques. »

Le co-auteur, M. Virginie Penard-Lacronique, directeur de recherche et meneur d'équipe à l'élément d'Inserm chez Gustave Roussy, a dit : « Nous avons fourni l'épreuve génétique que l'enasidenib pouvait différencier des cellules cancéreuses de sorte que certains de leurs fonctionnements normaux aient été remis, quoiqu'ils aient toujours contenu la mutation IDH2. C'est important parce qu'à moins que nous puissions suivre ces clones, nous ne savons pas si les cellules matures dans un patient viennent des cellules normales après tout que les cellules cancéreuses ont été détruites ou des cellules leucémiques qui peuvent maintenant mûrir. En cet article nous prouvons que dans quatre sur cinq cas, les cellules matures viennent des cellules leucémiques de moelle osseuse qui peuvent être induites pour différencier par ce médicament neuf. »

Le cancer retourné dans presque tous les patients dans le test clinique, et l'équipe pouvaient prouver pour la première fois que les cellules leucémiques cessent de répondre à l'enasidenib quand certains des clones développent des mutations complémentaires. Ces sous-clones neufs sont résistants à l'enasidenib, fournissant des indices au sujet du mécanisme de la résistance au médicament. Ceci peut aider en concevant de futurs essais de traitement pour surmonter la résistance de traitement. Il peut également signifier que l'enasidenib doit être combiné avec d'autres médicaments anticancéreux pour éviter la rechute, et les tests cliniques ont déjà commencé vérifier si les patients répondent à ces combinaisons, pendant combien de temps et s'ils sont susceptibles de rechuter.

M. de Bottom a conclu : « Enasidenib un exemple très bon d'un traitement du cancer moderne qui vise particulièrement principalement des cellules cancéreuses, stockant les cellules normales, et à cet égard est très sûr et a limité des effets secondaires. Maintenant que nous avons prouvé qu'il doit être combiné avec d'autres médicaments pour arrêter le cancer retournant, nous pensons qu'il est important que la thérapie combiné devrait être donnée aux patients d'AML dès l'abord dans leur maladie. Les essais internationaux ont lieu maintenant comparant des combinaisons d'enasidenib et d'autres médicaments au niveau de soins normal. »

Professeur Paresh Vyas, professeur d'hématologie et fil d'Oxford team, précisé : « L'approche que nous avons mise en application peut être appliquée à n'importe quel cancer et à n'importe quel traitement pour comprendre comment n'importe quel médicament attaque chaque clone dans un cancer et comment les différents clones répondent au traitement. Ceci lui effectue une approche très puissante pour améliorer notre compréhension de la façon réaliser de meilleurs résultats du traitement du cancer. »