I ricercatori mappano gli alberi genealogici delle cellule tumorali per capire come AML risponde alla nuova droga

Per la prima volta, un gruppo dei ricercatori internazionali ha mappato gli alberi genealogici delle cellule tumorali nella leucemia mieloide acuta (AML) per capire come questo cancro di sangue risponde ad una nuova droga, enasidenib. Il lavoro egualmente spiega che cosa accade quando un paziente smette di reagire al trattamento, fornente le bugne importanti circa come combinare il enasidenib con altre droghe anticancro per produrre le remissioni più durature e per impedire la ricaduta.

Lo studio pubblicato oggi nella medicina della natura (lunedì), è una collaborazione internazionale fra i ricercatori dalla città universitaria e il Inserm del Cancro di Gustave Roussy a Parigi (Francia), l'unità molecolare dell'ematologia di MRC e l'istituto di MRC Weatherall di medicina molecolare all'università di Oxford (Regno Unito), centro commemorativo del Cancro di Sloan Kettering (U.S.A.) e Celgene (U.S.A.).

AML è il cancro di sangue più comune e più aggressivo in adulti ed è incurabile nella maggior parte dei pazienti. Circa 12-15% dei pazienti di AML ha una mutazione nel gene IDH2 che ferma le celle del midollo osseo dalla differenziazione, o nella maturazione, nei globuli che sono richiesti per vita. Invece queste celle acerbe si accumulano nel midollo osseo e nel sangue, che è un marchio di garanzia di AML. La ricerca precedente dallo stesso gruppo [2] ha indicato che il enasidenib richiede la differenziazione di globulo e ripara la produzione normale del globulo.

Un test clinico di fase I/II ha indicato che la droga era efficace in 40% dei pazienti di AML con una mutazione IDH2 che aveva venuto a mancare i trattamenti precedenti. e questo piombo negli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) che dà l'approvazione per enasidenib nel 2017. Tuttavia, dopo una media di quasi nove mesi, il cancro ha ritornato in questi pazienti.

“Enasidenib è un nuovo trattamento importante. Tuttavia, gli studi iniziali non hanno mostrato quali celle di AML hanno risposto a enasidenib ed iniziato a differenziarsi ancora. Era egualmente poco chiaro come le celle diventano resistenti alla terapia,„ ha detto il fondo del Dott. Stéphane de, medico nell'instituto dell'ematologia a Gustave Roussy. “Abbiamo voluto rispondere a queste domande.„

Facendo uso dei campioni da 37 pazienti nella prova che aveva risposto a enasidenib, gli indicatori guardati gruppo sulla superficie delle celle del midollo osseo per identificare le popolazioni differenti delle celle del midollo osseo, dalle celle acerbe e non differenziate, chiamate celle del progenitore, da parte a parte a maturo, hanno differenziato le celle.

“Potete immaginare il midollo osseo come catena di montaggio che costantemente necessità di produrre i globuli maturi,„ ha detto il co-author, il Dott. Lynn Quek, lo scienziato del clinico di MRC e l'ematologo del consulente all'istituto di MRC Weatherall di medicina molecolare. “In un paziente prima del trattamento, questa catena di montaggio è bloccata. Facendo uso delle tecniche dello specialista, abbiamo studiato le celle del midollo osseo dai pazienti per scoprire come la catena di montaggio del midollo osseo è bloccata e come il enasidenib contribuisce a promuovere la differenziazione per sbloccare la catena di montaggio.„

Poichè AML è causato dagli errori nella sequenza del DNA, o le mutazioni, in globuli, il gruppo hanno studiato il trucco genetico delle celle di AML. Hanno trovato che le celle di AML dallo stesso paziente possono essere raggruppate nelle famiglie che dividono le mutazioni genetiche, chiamate cloni. Le celle che appartengono allo stesso clone o famiglia, vengono dalla stessa cella dell'antenato. La comprensione come i cloni si riferiscono l'un l'altro è importante poichè forniscono informazioni quanto a come il AML ha cominciato in primo luogo.

“Quando un paziente di AML ha una prova del midollo osseo, stiamo catturando un'istantanea dell'albero genealogico delle celle di leucemia,„ ha detto il Dott. Quek. “Poichè trattiamo il AML, ci sono variazioni nella dinamica della famiglia poichè alcuni cloni moriranno ed altri si svilupperanno. In ogni cancro ci sono parecchi famiglie o cloni delle cellule tumorali. In AML potevamo vedere come questi hanno risposto a enasidenib. Abbiamo usato le tecniche per studiare le mutazioni genetiche su una base della cella-da-cella ed abbiamo ricostruito l'albero genealogico del AML di un paziente. Poi abbiamo tenuto la carreggiata i cambiamenti nella famiglia delle celle di AML mentre hanno risposto a enasidenib e come pazienti hanno perso la risposta alla droga. Ciò è la prima volta che chiunque ha fatto così studio dettagliato ad un livello unicellulare. Poichè il enasidenib è una nuova droga anti-leucemica, era vitale capire gli effetti della droga sulle celle leucemiche.„

Il co-author, il Dott. Virginie Penard-Lacronique, direttore di ricerca e leader della squadra all'unità di Inserm a Gustave Roussy, ha detto: “Abbiamo fornito la prova genetica che il enasidenib poteva differenziare le cellule tumorali in modo che alcune delle loro funzioni normali fossero riparate, anche se ancora hanno contenuto la mutazione IDH2. Ciò è importante perché a meno che possiamo tenere la carreggiata questi cloni, non sappiamo se le celle mature in un paziente stanno venendo dalle celle normali dopo tutto che le cellule tumorali sono state uccise o dalle celle leucemiche che ora possono maturare. In questo documento indichiamo che in quattro su cinque casi, le celle mature stanno venendo dalle celle leucemiche del midollo osseo che possono essere incitate a differenziarsi da questa nuova droga.„

Il cancro restituito in quasi tutti i pazienti nel test clinico ed il gruppo potevano indicare per la prima volta che le celle leucemiche smettono di rispondere al enasidenib quando alcuni dei cloni sviluppano le mutazioni supplementari. Questi nuovi sotto-cloni sono resistenti a enasidenib, fornente le bugne circa il meccanismo di farmacoresistenza. Ciò può aiutare nella progettazione delle prove future di terapia per sormontare la resistenza di terapia. Può anche significare che il enasidenib deve combinarsi con altre droghe anticancro per impedire la ricaduta ed i test clinici già hanno iniziato lo studio se i pazienti rispondono a queste combinazioni, per quanto tempo e se sono probabili ricadere.

Dott. fondo del de conclusivo: “Enasidenib molto un buon esempio di una terapia moderna del cancro che specificamente mira principalmente alle cellule tumorali, risparmiando le celle normali ed in questo senso è molto sicuro ed ha limitato gli effetti secondari. Ora che abbiamo indicato che deve combinarsi con altre droghe per fermare il cancro che ritorna, pensiamo che sia importante che la terapia di combinazione dovrebbe essere data ai pazienti di AML nella fase iniziale nella loro malattia. Le prove internazionali ora stanno avendo luogo paragonando le combinazioni di enasidenib e di altre droghe al livello di cura normale.„

Il professor Paresh Vyas, professore dell'ematologia e cavo di Oxford team, precisato: “L'approccio che abbiamo applicato può applicarsi a tutto il cancro ed a qualunque terapia per capire come tutta la droga attacca ogni clone in un cancro e come i cloni differenti rispondono alla terapia. Ciò le rende un approccio molto potente per migliorare la nostra comprensione di come raggiungere i migliori risultati dalla terapia del cancro.„