Os pesquisadores traçam árvores genealógicas das células cancerosas para compreender como AML responde à droga nova

Pela primeira vez, uma equipe de pesquisadores internacionais traçou as árvores genealógicas das células cancerosas na leucemia mielóide aguda (AML) para compreender como este cancro de sangue responde a uma droga nova, enasidenib. O trabalho igualmente explica o que acontece quando um paciente para de responder ao tratamento, fornecendo indícios importantes sobre como combinar o enasidenib com outras drogas anticancerosas para produzir remissões longo-duráveis e para impedir ter uma recaída.

O estudo publicado na medicina da natureza hoje (segunda-feira), é uma colaboração internacional entre pesquisadores do terreno e o Inserm do cancro de Gustave Roussy em Paris (França), a unidade molecular da hematologia de MRC e o instituto de MRC Weatherall da medicina molecular na universidade de Oxford (Reino Unido), o centro memorável do cancro de Sloan Kettering (EUA) e o Celgene (EUA).

AML é o cancro de sangue o mais comum e o mais agressivo nos adultos e é incurável na maioria de pacientes. Aproximadamente 12-15% de pacientes de AML têm uma mutação no gene IDH2 que para pilhas da medula da diferenciação, ou no amadurecimento, nos glóbulos que são exigidos para a vida. Em lugar de estas pilhas imaturas acumulam na medula e no sangue, que é uma indicação de AML. A pesquisa precedente da mesma equipe [2] mostrou que o enasidenib alerta a diferenciação de glóbulo e a produção normal do glóbulo das restaurações.

Um ensaio clínico da fase I/II mostrou que a droga era eficaz em 40% de pacientes de AML com uma mutação IDH2 que falhasse tratamentos precedentes. e isto conduziu aos E.U. Food and Drug Administration (FDA) que dá a aprovação para o enasidenib em 2017. Contudo, após uma média de quase nove meses, o cancro retornou nestes pacientes.

“Enasidenib é um tratamento novo importante. Contudo, os estudos iniciais não mostraram que pilhas de AML responderam ao enasidenib e começado se diferenciar outra vez. Era igualmente obscuro como as pilhas se tornam resistentes à terapia,” disse a parte inferior do Dr. Stéphane de, médico no departamento da hematologia em Gustave Roussy. “Nós quisemos responder a estas perguntas.”

Usando amostras de 37 pacientes na experimentação que tinha respondido ao enasidenib, os marcadores olhados equipe na superfície das pilhas da medula para identificar as populações diferentes de pilhas da medula, das pilhas imaturas, não diferenciadas, chamadas pilhas do ancestral, completamente a maduro, diferenciaram pilhas.

“Você pode imaginar a medula como uma cadeia de fabricação que constantemente necessidades de produzir glóbulos maduros,” disse o co-autor, o Dr. Lynn Quek, o cientista do clínico de MRC e o hematologist do consultante no instituto de MRC Weatherall da medicina molecular. “Em um paciente antes do tratamento, esta cadeia de fabricação torna-se obstruída. Usando técnicas do especialista, nós estudamos pilhas da medula dos pacientes para encontrar como a cadeia de fabricação da medula se torna obstruída e como o enasidenib ajuda a promover a diferenciação para desbloquear a cadeia de fabricação.”

Porque AML é causado por erros na seqüência do ADN, ou as mutações, nos glóbulos, a equipe estudaram a composição genética de pilhas de AML. Encontraram que as pilhas de AML do mesmo paciente podem ser agrupadas nas famílias que compartilham de mutações genéticas, chamadas clone. As pilhas que pertencem ao mesma clone ou família, vêm da mesma pilha do antepassado. Compreender como os clone se relacionam entre si é importante porque fornecem a informação a respeito de como o AML começou no primeiro lugar.

“Quando um paciente de AML tem um teste da medula, nós estamos tomando um instantâneo da árvore genealógica de pilhas da leucemia,” disse o Dr. Quek. “Porque nós tratamos o AML, há umas SHIFT na dinâmica da família porque alguns clone morrerão e outro crescerão. Em cada cancro há diversos famílias ou clone das células cancerosas. Em AML nós podíamos ver como estes responderam ao enasidenib. Nós usamos técnicas para estudar mutações genéticas em uma base da pilha-por-pilha, e reconstruímos a árvore genealógica do AML de um paciente. Nós seguimos então mudanças na família de pilhas de AML enquanto responderam ao enasidenib e como pacientes perderam a resposta à droga. Isto é a primeira vez que qualquer um fez um estudo tão detalhado a único nível da pilha. Porque o enasidenib é uma droga anti-leucêmica nova, era vital compreender os efeitos da droga em pilhas leucêmicas.”

O co-autor, Dr. Virginie Penard-Lacronique, director de investigação e líder da equipa na unidade de Inserm em Gustave Roussy, disse: “Nós fornecemos a prova genética que o enasidenib podia diferenciar células cancerosas de modo que algumas de suas funções normais fossem restauradas, mesmo que ainda contivessem a mutação IDH2. Isto é importante porque a menos que nós pudermos seguir estes clone, nós não sabemos se as pilhas maduras em um paciente estão vindo das pilhas normais as células cancerosas foram matadas afinal que ou das pilhas leucêmicas que podem agora se amadurecer. Neste papel nós mostramos que em quatro de cinco casos, as pilhas maduras estão vindo das pilhas leucêmicas da medula que podem ser induzidas para se diferenciar por esta droga nova.”

O cancro retornado em quase todos os pacientes no ensaio clínico, e a equipe podiam mostrar pela primeira vez que as pilhas leucêmicas param de responder ao enasidenib quando alguns dos clone desenvolvem mutações adicionais. Estes secundário-clone novos são resistentes ao enasidenib, fornecendo indícios sobre o mecanismo da resistência de droga. Isto pode ajudar em projetar as experimentações futuras da terapia superar a resistência da terapia. Pode-se igualmente significar que o enasidenib precisa de ser combinado com outras drogas anticancerosas para impedir tem uma recaída, e os ensaios clínicos têm começado já a investigação se os pacientes respondem a estas combinações, durante quanto tempo e se são prováveis ter uma recaída.

Dr. parte inferior do de concluída: “Enasidenib um exemplo muito bom de uma terapia moderna do cancro que vise especificamente principalmente células cancerosas, poupando pilhas normais, e a este respeito é muito seguro e limitou efeitos secundários. Agora que nós mostramos que precisa de ser combinado com outras drogas para parar o cancro que retorna, nós pensamos que é importante que a terapia da combinação deve ser dada aos pacientes de AML cedo sobre em sua doença. As experimentações internacionais estão ocorrendo agora comparando combinações de enasidenib e de outras drogas com o padrão de cuidado normal.”

O professor Paresh Vyas, professor da hematologia e chumbo do Oxford team, indicado: “A aproximação que nós executamos pode ser aplicada a todo o cancro e a qualquer terapia para compreender como toda a droga ataca cada clone em um cancro e como os clone diferentes respondem à terapia. Isto faz-lhe uma aproximação muito poderosa para melhorar nossa compreensão de como conseguir melhores resultados da terapia do cancro.”