Os pesquisadores ganham mais introspecção em como a proteína de FUS causa o ALS e o FTLD

A proteína transformada e agregada FUS é implicada em duas doenças neurodegenerative: esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e degeneração lobar frontotemporal (FTLD). Usando um modelo recentemente desenvolvido da mosca de fruto, os pesquisadores conduzidos pelo prof. Ludo Van Antro Bosch (VIB-KU Lovaina) zumbiram dentro na estrutura da proteína de FUS para ganhar mais introspecção em como causa a toxicidade e a doença neuronal.

O ALS e FTLD são duas desordens neurodegenerative do adulto-início diferente em termos dos sintomas que causa e os neurônios afecta. No ALS, os neurônios que controlam o movimento do músculo degenerate, tendo por resultado a paralisia progressiva, quando FTLD afectar áreas específicas do cérebro e causam a demência. Ainda, muitos pacientes actuais com sintomas de ambas as doenças, assim que os cientistas e os clínicos acreditam agora que estão realmente em extremos opostos do mesmo espectro da doença.

A sobreposição entre o ALS e o FTLD é não somente aparente na clínica, mas igualmente ao olhar os mecanismos subjacentes da doença. FUS, por exemplo, é implicado em ambas as doenças. As mutações no gene de FUS causam o ALS familiar e a agregação da proteína de FUS é observada no ALS e no FTLD.

Das gotas líquidas aos agregados insolúveis

FUS reside normalmente no núcleo da pilha, mas relocates para forçar grânulo no citoplasma em cima do esforço celular. Os grânulo do esforço são gotas basicamente líquidas na pilha, similar no índice aos agregados tóxicos da proteína encontrados no ALS e no FTLD, mas diferentes que seu conjunto é dinâmico e reversível.

Poderiam estas gotas líquidas servir como alpondras para a formação de agregados que são típicos para a doença? “Nós acreditamos assim,” diz Elke Bogaert, um dos pesquisadores que trabalham com prof. Van Antro Bosch. “As gotas e os hydrogels de FUS foram mostrados para submeter-se a um interruptor ao fibrillarization irreversível em um tubo de ensaio, mas este processo não foi estudado em um contexto celular”.

Dois domínios da proteína

A equipe gerou um modelo da mosca de fruto da toxicidade de FUS para investigar com maiores detalhes a formação de gotas líquidas. Identificaram um efeito sinérgico previamente não reconhecido entre duas regiões diferentes da proteína que negociam a toxicidade. “Nós encontramos que a proteína de FUS que se está portando mal no ALS e no FTLD pode formar gotas líquidas através das interacções moleculars específicas entre ácidos aminados hidrofóbicas e cobrados,” explicamos Steven Boeynaems, um outro pesquisador envolvido no estudo. Um domínio da proteína de FUS foi considerado geralmente negociar a agregação, mas os resultados novos indicam que os resíduos da arginina em uma outra região da proteína estão exigidos igualmente para a maturação de FUS em grânulo celulares do esforço.

Problemas nas moscas, e nos seres humanos?

Umas experiências mais adicionais sugeriram imediatamente na importância desta interacção da proteína. Boeynaems: “Nós mostramos que as interacções entre exactamente estes domínios de duas proteínas poderiam explicar a toxicidade em nosso modelo do ALS da mosca de fruto, sugerindo como a proteína pode ser misregulated nos pacientes também.”

Relevos do prof. Ludo Van Antro Bosch a importância de figurar para fora o processo exacto desta separação de fase assim chamada de gotas, esse maduro em agregados: “Decifrando como e porque as proteínas tais como o começo de FUS que agrega no cérebro serão chaves compreender doenças neurodegenerative e poderiam conduzir às estratégias terapêuticas novas. Nossos resultados novos destacam um papel importante para domínios arginina-ricos na patologia destas proteínas.”

Source: http://www.vib.be/en/news/Pages/Molecular-culprits-of-protein-aggregation-in-ALS-and-FTLD-.aspx