Les scientifiques recensent les biomarqueurs de mélanome qui pourraient aider à régler des demandes de règlement d'immunothérapie

Les scientifiques à Dana-Farber/Brigham et à centre de lutte contre le cancer des femmes (DF/BWCC) ont recensé des biomarqueurs dans le mélanome qui pourrait aider à régler des demandes de règlement d'immunothérapie pour maximiser les avantages pour des patients tout en réduisant la probabilité des effets secondaires sévères.

Tandis que l'installation de ces biomarqueurs doit être validée dans de futurs tests cliniques, les découvertes rapportées en médicament de translation de la Science proposent que la pratique courante de combiner deux types différents de médicaments immunisés d'inhibiteur de point de reprise dans les patients avancés de mélanome puisse être le meilleur cours parfois, mais pas dans d'autres, parce que le renivellement immunisé de quelques tumeurs de mélanome peut les rendre résistantes à une classe des inhibiteurs de point de reprise.

« En regardant la façon dont le mélanome évite le dépistage immunisé, nous pouvons pouvoir recenser les patients qui peuvent faire aussi bien avec un agent unique, sans la perte d'efficacité, mais tolérabilité améliorée, » a dit Scott Rodig, DM, PhD, un pathologiste encologique à DF/BWCC et le premier auteur sur l'état. L'étude a indiqué qu'il est peu susceptible tirer bénéfice quelques patients, dont les tumeurs sont déficientes en protéine requise pour que le système immunitaire identifie des cellules cancéreuses, de l'ipilimumab, un médicament d'immunothérapie qui bloque le point de reprise CTLA-4, mais qui a potentiellement des effets secondaires sévères. Par conséquent, le recensement de tels patients présentant un test de biomarqueur avant la demande de règlement a pu les stocker les effets inverses.

Les perspectives pour des patients présentant le mélanome avancé se sont spectaculairement améliorées ces dernières années à cause des médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs immunisés de point de reprise, qui mobilisent le système immunitaire pour attaquer le cancer. Ces médicaments bloquent les molécules de point de reprise qui agissent en tant que freins sur le système immunitaire ; en retirant ces freins, les inhibiteurs de point de reprise lâchent les défenseurs immunisés tels que des cellules de T pour identifier et attaquer le cancer.

Type, les patients présentant le mélanome avancé reçoivent une combinaison de deux types différents d'inhibiteur de point de reprise : un, tel que l'ipilimumab, vise le point de reprise CTLA-4, alors que l'autre, y compris le nivolumab et le pembrolizumab, vise le point de reprise PD-1.

Généralement les patients présentant le mélanome avancé ont de meilleurs résultats quand ils reçoivent les médicaments qui bloquent le point de reprise CTLA-4 et PD-1 ou les points de reprise PD-L1, ont dit F. Stephen Hodi, DM, directeur du centre de la maladie de mélanome chez Dana-Farber et auteur supérieur de l'état. Traité avec la combinaison, plus de 50 pour cent de patients auront le rétrécissement de tumeur et certaines des réactions seront tout prolongées, il a dit. Mais cet avantage peut venir à un coût escarpé - environ 50 pour cent de patients auront des effets secondaires sévères, tels que l'inflammation de l'intestin entraînant la diarrhée ; éruption, ou inflammation du foie et du pancréas.

L'étude neuve a été inspirée par la recherche récente du bateau de Margaret, DM, chez Dana-Farber prouvant que les lymphomes de Hodgkin évitent fréquemment le dépistage immunisé en éliminant leurs protéines de la classe I de MHC. Des protéines de la classe I de MHC sont trouvées sur la surface de la plupart des cellules dans le fuselage. Leur fonctionnement est de gripper des éclats des protéines étrangères, y compris ceux qui proviennent des cellules cancéreuses, et les présente aux cellules de T, qui montent alors une crise de masse sur l'envahisseur. Mais si le cancer parvient à composer d'une certaine manière en bas de l'abondance de protéines de la classe I de MHC, le système immunitaire n'identifiera pas le cancer en tant qu'étranger et ne répondra pas contre lui. En lymphome de Hodgkin, les cellules tumorales accomplissent cet exploit en effaçant un gène principal prié pour l'expression des protéines de la classe I de MHC.

Spéculant que quelque chose force assimilée se produisent dans le mélanome, les auteurs de l'étude neuve ont employé des caractéristiques de deux tests cliniques d'immunothérapie pour le mélanome avancé qui a compris des mesures des protéines de la classe I de MHC et d'autres régulateurs de cellule immunitaire et immunisés. Les chercheurs ont constaté que la perte partielle ou complète de protéines de la classe I de MHC était courante dans les patients non traités de mélanome, et ces patients ont eu des réactions faibles à la demande de règlement avec l'ipilimumab - le médicament qui bloque le point de reprise CTLA-4. « CTLA-4 est extraordinairement sensible même à la perte partielle de ces protéines de la classe I de MHC, » a dit Rodig. Le résultat était le mélanome était de haute résistance à la demande de règlement d'ipilimumab et le cancer prolongé pour se développer, parce que quoique le médicament d'immunothérapie ait relâché le frein CTLA-4 sur le système immunitaire, les cellules de mélanome ne devaient pas identifié du manque de protéines de la classe I de MHC « présenter » les éclats de cancer aux cellules de T. Ces découvertes peuvent expliquer pourquoi la plupart des patients de mélanome ne répondent pas à l'ipilimumab d'unique-agent.

Cependant, les chercheurs ont également observé que le déficit des protéines de la classe 1 de MHC n'a pas rendu des tumeurs de mélanome résistantes à l'autre type d'inhibiteur de point de reprise, médicaments comme le nivolumab, un inhibiteur PD-1. C'est parce que les réactions à ces médicaments activent une substance immunisée connue sous le nom d'interféron-gamma, qui active consécutivement la classe de MHC Je-dépendante et des voies immunisées Je-indépendantes de classe de MHC et introduit de ce fait l'activité antitumorale quand les niveaux de la classe I de MHC sont réduits par la tumeur. En effet, les caractéristiques des tests cliniques ont prouvé que les patients dont les tumeurs ont eu des niveaux plus élevés de traitement préparatoire d'interféron-gamma ont eu de meilleurs résultats une fois traités avec le nivolumab ou une combinaison de nivolumab et l'ipilimumab mais pas seul l'ipilimumab.

Ces résultats, les auteurs concluent, indiquent que l'efficacité clinique des médicaments anti-CTLA-4 comme l'ipilimumab dépend « d'expression robuste et préexistante des protéines de la classe I de MHC par des cellules tumorales. » En revanche, l'efficacité des inhibiteurs du point de reprise anti-PD1 comme le nivolumab dépend « de l'inflammation interféron-gamma-assistée préexistante dans le micro-environnement de tumeur. » La combinaison des deux types d'inhibiteurs de point de reprise « fournit encore un autre stimulus immunisé au-dessus de différents seuls traitements et, de plus, surmonte les limitations de chacun, » ils ont dit.

Aller vers l'avant, les chercheurs ont dit, il serait idéal pour avoir des tests cliniques dans lesquels les options de demande de règlement sont déterminées selon les résultats des études basées sur tissu de biomarqueur. »