Gli scienziati identificano i biomarcatori del melanoma che potrebbero contribuire ad adattare i trattamenti di immunoterapia

Gli scienziati a Dana-Farber/Brigham ed al centro del Cancro delle donne (DF/BWCC) hanno identificato i biomarcatori nel melanoma che potrebbe contribuire ad adattare i trattamenti di immunoterapia per massimizzare i vantaggi per i pazienti mentre diminuiva la probabilità degli effetti secondari severi.

Mentre l'utilità di questi biomarcatori deve essere convalidata nei test clinici futuri, i risultati riferiti nella medicina di traduzione di scienza suggeriscono che la pratica corrente di combinazione dei due tipi differenti di droghe immuni dello stampo del controllo nei pazienti avanzati del melanoma possa essere il migliore corso in alcuni casi, ma non in altri, perché il trucco immune di alcuni tumori del melanoma può indurrli ad essere resistenti ad una classe di inibitori del controllo.

“Esaminando come il melanoma sta evitando la rilevazione immune, possiamo potere identificare i pazienti che possono fare parimenti con un singolo agente, senza perdita di efficacia, ma tollerabilità migliore,„ ha detto Scott Rodig, MD, PhD, un patologo oncologico a DF/BWCC e primo autore sul rapporto. Lo studio ha rivelato che alcuni pazienti, di cui i tumori sono carenti in proteina stata necessaria affinchè il sistema immunitario riconoscessero le cellule tumorali, sono improbabili da trarre giovamento da ipilimumab, una droga di immunoterapia che blocca il controllo CTLA-4, ma che ha effetti secondari potenzialmente severi. Di conseguenza, identificare tali pazienti con una prova di biomarcatore prima del trattamento ha potuto risparmiarle gli effetti contrari.

La prospettiva per i pazienti con il melanoma avanzato è migliorato drammaticamente negli ultimi anni a causa delle droghe conosciute come gli inibitori immuni del controllo, che mobilizzano il sistema immunitario per attaccare il cancro. Queste droghe bloccano le molecole del controllo che fungono da freni sul sistema immunitario; eliminando questi freni, gli inibitori del controllo liberano le protezioni immuni quali le celle di T per riconoscere ed attaccare il cancro.

Tipicamente, i pazienti con il melanoma avanzato ricevono una combinazione di due tipi differenti dell'inibitore del controllo: uno, quale ipilimumab, mira al controllo CTLA-4, mentre l'altro, compreso nivolumab e pembrolizumab, mira al controllo PD-1.

I pazienti con il melanoma avanzato hanno generalmente migliori risultati quando ricevono le droghe che bloccano sia il controllo CTLA-4 che PD-1 o i controlli PD-L1, hanno detto F. Stephen Hodi, MD, Direttore del centro di malattia del melanoma a Dana-Farbe'ed autore senior del rapporto. Trattato con la combinazione, più di 50 per cento dei pazienti avranno restringimento del tumore ed alcune delle risposte proprio saranno prolungate, ha detto. Ma questo vantaggio può venire ad un costo ripido - intorno 50 per cento dei pazienti avranno effetti secondari severi, quale infiammazione dell'intestino che causa la diarrea; eruzione, o infiammazione del fegato e del pancreas.

Il nuovo studio è stato ispirato tramite la ricerca recente in nave di Margaret, MD, alla rappresentazione di Dana-Farber che i linfomi di Hodgkin evitano frequentemente la rilevazione immune eliminando le loro proteine della classe I di MHC. Le proteine della classe I di MHC sono trovate sulla superficie della maggior parte delle celle nell'organismo. La loro funzione è di legare i frammenti delle proteine non Xeros, compreso quelli che provengono dalle cellule tumorali e le presenta alle celle di T, che poi montano un attacco di massa all'invasore. Ma se il cancro riesce ad comporre in qualche modo giù l'abbondanza di proteine della classe I di MHC, il sistema immunitario non riconoscerà il cancro come non Xeros e non risponderà contro di. Nel linfoma di Hodgkin, le celle del tumore compire questa abilità cancellando un gene chiave richiesto per l'espressione delle proteine della classe I di MHC.

Speculando che qualche cosa di simile forza si presenta nel melanoma, gli autori di nuovo studio hanno usato i dati da due test clinici di immunoterapia per il melanoma avanzato che ha compreso le misure delle proteine della classe I di MHC e di altri regolatori immuni immuni e del cellula. I ricercatori hanno trovato che la perdita parziale o completa di proteine della classe I di MHC era comune nei pazienti non trattati del melanoma e quei pazienti hanno avuti risposte difficili al trattamento con ipilimumab - la droga che blocca il controllo CTLA-4. “CTLA-4 è squisito sensibile anche a perdita parziale di queste proteine della classe I di MHC,„ ha detto Rodig. Il risultato era il melanoma era altamente resistente al trattamento del ipilimumab ed il cancro ha continuato a svilupparsi, perché anche se la droga di immunoterapia stava rilasciando il freno CTLA-4 sul sistema immunitario, le celle del melanoma non erano riconosciuto dovuto la mancanza di proteine della classe I di MHC “presentare„ i frammenti del cancro alle celle di T. Questi risultati possono spiegare perché la maggior parte dei pazienti del melanoma non rispondono al ipilimumab dell'unico agente.

Tuttavia, i ricercatori egualmente hanno osservato che la carenza delle proteine della classe 1 di MHC non ha reso i tumori del melanoma resistenti all'altro tipo di inibitore del controllo, droghe come nivolumab, un inibitore PD-1. Quello è perché le risposte a quelle droghe attivano una sostanza immune conosciuta come la gamma interferone, che a sua volta attiva sia la classe di MHC Io-dipendente che vie immuni dell'Io-indipendente della classe di MHC e quindi promuove l'attività antitumorale quando i livelli della classe I di MHC sono diminuiti dal tumore. Effettivamente, i dati dai test clinici hanno indicato che i pazienti di cui i tumori hanno avuti livelli elevati di pretrattamento delle gamme interferone hanno avuti i migliori risultati una volta trattati con nivolumab o una combinazione di nivolumab e il ipilimumab ma non ipilimumab da solo.

Questi risultati, gli autori concludono, rivelano che l'efficacia clinica delle droghe anti-CTLA-4 come ipilimumab dipende “dall'espressione robusta e preesistente delle proteine della classe I di MHC dalle celle del tumore.„ Al contrario, l'efficacia degli stampi del controllo anti-PD1 come nivolumab dipende “da infiammazione interferone-gamma-mediata preesistente all'interno del microenvironment del tumore.„ La combinazione dei due tipi di stampi del controllo “fornisce uno stimolo immune ulteriore sopra le diverse terapie da solo e, inoltre, sormonta le limitazioni di ciascuno,„ hanno detto.

Andare in avanti, i ricercatori hanno detto, sarebbe ideale da avere test clinici in cui le opzioni del trattamento sono risolute conformemente ai risultati agli degli studi basati a tessuto di biomarcatore.„