Los científicos determinan los biomarkers del melanoma que podrían ayudar a adaptar tratamientos de la inmunoterapia

Los científicos en Dana-Farber/Brigham y el centro del cáncer de las mujeres (DF/BWCC) han determinado biomarkers en el melanoma que podría ayudar a adaptar tratamientos de la inmunoterapia para maximizar las ventajas para los pacientes mientras que reducía la probabilidad de efectos secundarios severos.

Mientras que la utilidad de estos biomarkers necesita ser validada en las juicios clínicas futuras, las conclusión denunciadas en remedio de translación de la ciencia sugieren que la práctica actual de combinar dos diversos tipos de drogas inmunes del molde del punto de verificación en pacientes avanzados del melanoma puede ser el mejor curso a veces, pero no en otros, porque el maquillaje inmune de algunos tumores del melanoma puede hacerlos ser resistentes a una clase de los inhibidores del punto de verificación.

“Observando cómo el melanoma está evitando la detección inmune, podemos poder determinar a los pacientes que pueden hacer del mismo modo que con un único agente, sin la baja de la eficacia, pero tolerabilidad perfeccionada,” dijo a Scott Rodig, Doctor en Medicina, doctorado, patólogo oncologic en DF/BWCC y primer autor en el parte. El estudio reveló que algunos pacientes, cuyos tumores son deficientes en una proteína necesaria para que el sistema inmune reconozca a las células cancerosas, son poco proclives a beneficiarse de ipilimumab, una droga de la inmunoterapia que ciega el punto de verificación CTLA-4, pero que tiene efectos secundarios potencialmente severos. Por lo tanto, determinar a tales pacientes con una prueba del biomarker antes del tratamiento podía pasarlos sin los efectos nocivos.

La perspectiva para los pacientes con el melanoma avanzado ha perfeccionado dramáticamente estos últimos años debido a las drogas conocidas como inhibidores inmunes del punto de verificación, que movilizan el sistema inmune al cáncer del ataque. Estas drogas ciegan las moléculas del punto de verificación que actúan como frenos en el sistema inmune; quitando estos frenos, los inhibidores del punto de verificación sueltan a defensores inmunes tales como células de T para reconocer y para atacar el cáncer.

Típicamente, los pacientes con el melanoma avanzado reciben una combinación de dos diversos tipos del inhibidor del punto de verificación: uno, tal como ipilimumab, apunta el punto de verificación CTLA-4, mientras que el otro, incluyendo nivolumab y pembrolizumab, apunta el punto de verificación PD-1.

Los pacientes con el melanoma avanzado tienen generalmente mejores resultados cuando reciben las drogas que ciegan el punto de verificación CTLA-4 y PD-1 o los puntos de verificación PD-L1, dijeron a F. Stephen Hodi, Doctor en Medicina, director del centro de la enfermedad del melanoma en Dana-Farber y autor mayor del parte. Tratado con la combinación, el más de 50 por ciento de pacientes tendrá contracción del tumor y algunas de las reacciones serán prolongadas muy, él dijo. Pero esta ventaja puede venir en un costo escarpado - el alrededor 50 por ciento de pacientes tendrá efectos secundarios severos, tales como inflamación de la tripa que causa diarrea; erupción, o inflamación del hígado y del páncreas.

El nuevo estudio fue inspirado por la investigación reciente en nave de Margaret, Doctor en Medicina, en la demostración de Dana-Farber que los linfomas de Hodgkin eviten con frecuencia la detección inmune eliminando sus proteínas de la clase I de MHC. Las proteínas de la clase I de MHC se encuentran en la superficie de la mayoría de las células en la carrocería. Su función es atar los fragmentos de proteínas no nativas, incluyendo ésos que provienen a las células cancerosas, y las presenta a las células de T, que entonces montan un ataque en masa contra el invasor. Pero si el cáncer maneja marcar de alguna manera abajo de la abundancia de proteínas de la clase I de MHC, el sistema inmune no reconocerá el cáncer como no nativo y no responderá contra él. En el linfoma de Hodgkin, las células del tumor logran esta hazaña suprimiendo un gen dominante requerido para la expresión de las proteínas de la clase I de MHC.

Especulando que algo fuerza similar ocurre en melanoma, los autores del nuevo estudio utilizaron datos a partir de dos juicios clínicas de la inmunoterapia para el melanoma avanzado que incluyó mediciones de las proteínas de la clase I de MHC y de otros reguladores inmunes del célula e inmunes. Los investigadores encontraron que la baja parcial o completa de las proteínas de la clase I de MHC era común en pacientes no tratados del melanoma, y esos pacientes tenían reacciones pobres al tratamiento con el ipilimumab - la droga que ciega el punto de verificación CTLA-4. “CTLA-4 es exquisitamente sensible incluso a la baja parcial de estas proteínas de la clase I de MHC,” dijo a Rodig. El resultado era el melanoma era altamente resistente al tratamiento del ipilimumab y el cáncer continuó crecer, porque aunque la droga de la inmunoterapia liberaba el freno CTLA-4 en el sistema inmune, las células del melanoma no debían reconocido a la falta de proteínas de la clase I de MHC “presentar” los fragmentos del cáncer a las células de T. Estas conclusión pueden explicar porqué la mayoría de los pacientes del melanoma no responden al ipilimumab del único-agente.

Sin embargo, los investigadores también observaron que la deficiencia de las proteínas de la clase 1 de MHC no hizo tumores del melanoma resistentes al otro tipo del inhibidor del punto de verificación, drogas como el nivolumab, un inhibidor PD-1. Eso es porque las reacciones a esas drogas activan una substancia inmune conocida como interferón-gamma, que a su vez activa la clase de MHC Yo-relacionada y los caminos inmunes de la Yo-independiente de la clase de MHC y de tal modo asciende actividad antitumores cuando los niveles de la clase I de MHC son reducidos por el tumor. De hecho, los datos de las juicios clínicas mostraron que los pacientes cuyos tumores tenían niveles más altos del tratamiento previo de interferón-gamma tenían mejores resultados cuando estaban tratados con el nivolumab o una combinación del nivolumab y el ipilimumab pero no ipilimumab solamente.

Estos resultados, los autores concluyen, revelan que la eficacia clínica de las drogas anti-CTLA-4 como ipilimumab es “dependiente en la expresión robusta, preexistente de las proteínas de la clase I de MHC por las células del tumor.” Por el contrario, la eficacia de los moldes del punto de verificación anti-PD1 como nivolumab depende de la “inflamación interferón-gamma-mediada preexistente dentro del microambiente del tumor.” Combinar los dos tipos de moldes del punto de verificación “ofrece otro estímulo inmune sobre terapias individuales solamente y, además, vence las limitaciones de cada uno,” dijeron.

El ir adelante, los investigadores dijeron, él sería ideal tener juicios clínicas en las cuales las opciones del tratamiento son resueltas de acuerdo con los resultados de los estudios tejido-basados del biomarker.”