Lo studio identifica le molecole del RNA che regolamentano gli ormoni maschii nel carcinoma della prostata

Nella maggior parte dei casi di carcinoma della prostata, la crescita delle cellule del tumore è stimolata tramite l'atto degli ormoni maschii, o degli androgeni, quali il testoterone e il dihydrotestosterone (DHT).

Affinchè questo accadano, questi ormoni devono legare ai ricevitori dell'androgeno, proteine situate principalmente nel citoplasma delle celle della prostata. Quando l'ormone ed il ricevitore legano, migrano al nucleo delle cellule, in cui attivano o inibiscono una serie di geni per creare un reticolo di espressione genica quella proliferazione del tumore di favori.

Uno studio pubblicato nelle frontiere del giornale nella genetica ha identificato 600 molecole noncoding lunghe novelle del RNA (lncRNAs) che sembrano essere responsabili del regolamento fine di questo trattamento. LncRNAs è una grande classe di molecole del RNA di cui abbia una lunghezza più di 200 nucleotidi e non codifica le proteine.

“Lo studio solleva l'ipotesi che alcuni di questi lncRNAs rendono un tumore della prostata più aggressivo. Se confermato tramite ricerca futura, la scoperta apre un mondo di nuove possibilità,„ ha detto Sergio Verjovski-Almeida, un ricercatore all'istituto di Butantan lo stato di São Paulo, nel Brasile e ricercatore principale per il progetto di supporto dalle fondamenta di ricerca di São Paulo - FAPESP.

Poichè Verjovski-Almeida ha spiegato, solo 2% del genoma umano produce le molecole del RNA messaggero, che portano le informazioni genetiche hanno avuto bisogno di per sintesi delle proteine. L'altro 98%, precedentemente allontanato come “DNA del ciarpame„, produce i tipi differenti di noncoding definiti RNA perché non sono tradotte generalmente in proteine ma modula l'espressione dei geni vicini o l'atto delle proteine prodotte da quei geni. Cioè governano il funzionamento del genoma per mezzo di regolamento epigenetico - non alterando il DNA stesso ma influenzando l'espressione genica.

“Questi lncRNAs sono regolatori potenti di espressione genica. Interagiscono con ed ingrandicono l'effetto delle proteine regolarici. Ciò è che cosa crediamo che le molecole abbiamo identificato stiano facendo ai ricevitori dell'androgeno in un tumore della prostata,„ ha detto Verjovski-Almeida, che è egualmente un professore nell'università di istituto della chimica di São Paulo (IQ-USP).

La ricerca FAPESP-di supporto ha cominciato con in profondità l'ordinamento che delle molecole espresse in una linea cellulare del carcinoma della prostata. La tecnica d'ordinamento permette a miliardi di nucleotidi di essere ordinata allo stesso tempo, aumentanti la probabilità di rilevazione delle molecole che sono espresse in piccole quantità e che passerebbero inosservate negli studi più superficiali.

“Più profondamente ordiniamo un tessuto, di più scopriamo le molecole del RNA espresse specificamente al sito in questione, come è tipicamente la cassa per i lncRNAs,„ Verjovski-Almeida ha detto.

Circa 3.000 lncRNAs differenti espressi nei tumori della prostata già erano stati descritti nella letteratura scientifica. Lo studio svolto dal gruppo all'istituto di Butantan ha rivelato altre 4.000 molecole novelle dello stesso genere.

Alla luce di questi nuovi risultati, i ricercatori poi hanno deciso di analizzare nuovamente i dati grezzi dagli studi pubblicati da altri gruppi in cui le molecole espresse in tumori dai pazienti con carcinoma della prostata sono state paragonate a quelle espresse nel tessuto sano della prostata.

“La maggior parte di questi studi precedenti hanno usato il metodo di microarray, che ordina il tessuto facendo uso di un comitato dei geni conosciuti dell'obiettivo. I geni così sconosciuti o i geni non inclusi nel comitato non rivelano semplicemente nei risultati dell'analisi, anche se sono espressi nel tessuto,„ Verjovski-Almeida hanno detto.

Quando hanno analizzato nuovamente i dati grezzi dalla ricerca precedentemente pubblicata, il gruppo dell'istituto di Butantan ha trovato che 65 lncRNAs più altamente sono stati espressi nei tumori della prostata che in tessuto sano.

“Gli studi di originale avevano identificato l'espressione aumentata di soltanto 40 di queste molecole. Il resto è stato passato in mancanza di benchmark completo sui lncRNAs della prostata. Questi sono geni che potrebbero partecipare allo sviluppo di carcinoma della prostata e di necessità essere esplorato meglio,„ Verjovski-Almeida hanno detto.

Regolamento di atto dell'ormone

Il punto seguente era di scoprire se questi lncRNAs hanno interagito con i ricevitori dell'androgeno. Per agire in tal modo, i ricercatori hanno usato una tecnica conosciuta come immunoprecipitazione del RNA (RIP).

“Abbiamo individuato più di 600 lncRNAs limitati ai ricevitori dell'androgeno nei tumori della prostata. Queste sono molecole che legano al complesso costituito dall'androgeno e dal suo ricevitore nel nucleo delle cellule, possibilmente per regolamento fine dell'attivazione del gene e trattamento di inibizione,„ Verjovski-Almeida ha detto.

I ricevitori dell'androgeno sono conosciuti per essere capaci dell'associazione a più di 10.000 siti differenti del genoma sopra la migrazione ai nuclei delle cellule. Tuttavia, non alterano l'espressione di 10.000 geni quando questo accade.

“per scoprire che cosa sarà attivato ed inibito, abbiamo bisogno di un programma supplementare e crediamo che alcuni dei lncRNAs identificati effettivamente svolga questo ruolo,„ ha detto al il ricercatore fondato FAPESP.

La tecnica seguente usata dal gruppo era un algoritmo di apprendimento automatico, un tipo di strumento di intelligenza artificiale che analizza un gran numero di dati con i metodi statistici alla ricerca della ripetizione dei reticoli che possono essere usati come base per la previsione o il processo decisionale. In questo modo, hanno trovato che i lncRNAs erano presenti ai siti del genoma in cui l'espressione genica è stata alterata (attivato o inibito) dai ricevitori dell'androgeno.

Gli stessi siti egualmente sono stati trovati per contenere le concentrazioni di determinati istoni, una famiglia delle proteine di base che modulano l'organizzazione spaziale di DNA nel nucleo ed attivano o inibiscono l'espressione genica. In linea generale, i geni erano più attivi in presenza di queste proteine regolarici.

“Non possiamo ancora dire se la presenza di questi lncRNAs è una causa o un effetto dell'abbondanza di determinati istoni d'attivazione e delle alterazioni ad espressione genica, ma il fatto è che tracciano le regioni specifiche di geni che sono attivati o inibiti in presenza dell'androgeno. Con questi risultati, abbiamo costruito un comitato dei regolatori possibili dell'atto del ricevitore nel carcinoma della prostata,„ Verjovski-Almeida ha detto.

Soltanto uno di questi lncRNAs era stato indicato a legatura ai ricevitori dell'androgeno e connesso con aggressività aumentata del tumore nella ricerca precedente, ha aggiunto.

“Può essere che più di questi 600 lncRNAs che abbiamo trovato per legare al ricevitore egualmente agiscano attraverso un simile meccanismo,„ ha detto. “Se identificate i lncRNAs che regolamentano i geni importanti, potete provare ad intervenire nella loro trascrizione o nel trattamento di regolamento. Apre un mondo delle possibilità.„

Sorgente: http://agencia.fapesp.br/rna-molecules-appear-to-regulate-action-of-male-hormone-in-prostate-cancer/28247/