O estudo identifica as moléculas do RNA que regulam as hormonas masculinas no cancro da próstata

Na maioria dos casos do cancro da próstata, o crescimento da pilha do tumor é estimulado pela acção das hormonas masculinas, ou dos andrógenos, tais como a testosterona e o dihydrotestosterone (DHT).

Para que isto aconteça, estas hormonas têm que ligar aos receptors do andrógeno, proteínas situadas na maior parte no citoplasma de pilhas da próstata. Quando a hormona e o receptor ligam, migra ao núcleo de pilha, onde activa ou inibe um número de genes para criar um teste padrão da expressão genética essa proliferação do tumor dos favores.

Um estudo publicado nas fronteiras do jornal nas genéticas identificou 600 moléculas noncoding longas novas do RNA (lncRNAs) que parecem ser responsáveis para o regulamento fino deste processo. LncRNAs é uma grande classe de moléculas do RNA de que tenha um comprimento mais de 200 nucleotides e não codifica proteínas.

“O estudo levanta a hipótese que alguns destes lncRNAs fazem um tumor da próstata mais agressivo. Se confirmado pela pesquisa futura, a descoberta abre um mundo de possibilidades novas,” disse Sergio Verjovski-Almeida, um pesquisador no instituto de Butantan no estado de São Paulo, no Brasil, e no investigador principal para o projecto apoiado pela fundação de pesquisa de São Paulo - FAPESP.

Porque Verjovski-Almeida explicou, simplesmente 2% do genoma humano produz as moléculas do RNA de mensageiro, que levam a informação genética necessário para a síntese da proteína. O outro 98%, demitido anteriormente como da “o ADN sucata”, produz tipos diferentes de noncoding denominado RNA porque não é traduzido geralmente em proteínas mas modula a expressão de genes vizinhos ou a acção das proteínas produzidas por aqueles genes. Ou seja governam o funcionamento do genoma por meio do regulamento epigenético - não alterando ADN próprio mas influenciando a expressão genética.

“Estes lncRNAs são reguladores poderosos da expressão genética. Interagem com e ampliam o efeito de proteínas reguladoras. Este é o que nós acreditamos que as moléculas que nós identificamos estão fazendo aos receptors do andrógeno em um tumor da próstata,” disse Verjovski-Almeida, que é igualmente um professor na universidade do instituto da química de São Paulo (IQ-USP).

A investigação FAPESP-apoiada começou com profundamente arranjar em seqüência das moléculas expressadas em uma linha celular do cancro da próstata. A técnica profundo-arranjando em seqüência permite biliões de nucleotides de ser arranjada em seqüência ao mesmo tempo, aumentando a probabilidade de detectar as moléculas que são expressadas nas pequenas quantidades e que iriam despercebidas em uns estudos mais superficiais.

“Mais profundamente nós arranjamos em seqüência um tecido, mais nós descobrimos as moléculas do RNA expressadas especificamente no local na pergunta, como é tipicamente a caixa para lncRNAs,” Verjovski-Almeida disse.

Uns 3.000 lncRNAs diferentes expressados em tumores da próstata tinham sido descritos já na literatura científica. O estudo executado pelo grupo no instituto de Butantan revelou outras 4.000 moléculas novas do mesmo tipo.

À luz destes resultados novos, os pesquisadores decidiram então reanalyze dados brutos dos estudos publicados por outros grupos em que as moléculas expressadas nos tumores dos pacientes com cancro da próstata foram comparadas com as aquelas expressadas no tecido saudável da próstata.

“A maioria destes estudos precedentes usaram o método do microarray, que arranja em seqüência o tecido usando um painel de genes conhecidos do alvo. Os genes tão desconhecidos ou os genes não incluídos no painel simplesmente não aparecem nos resultados da análise, mesmo se são expressados no tecido,” Verjovski-Almeida disseram.

Quando reanalyzed os dados brutos da pesquisa previamente publicada, o grupo do instituto de Butantan encontrou que 65 lncRNAs estiveram expressados mais altamente em tumores da próstata do que no tecido saudável.

“Os estudos do original tinham identificado a expressão aumentada de somente 40 destas moléculas. O resto foi passado sobre na falta de uma marca de nível completa em lncRNAs da próstata. Estes são os genes que poderiam ser envolvidos na revelação do cancro da próstata e da necessidade ser explorado melhor,” Verjovski-Almeida disseram.

Regulamento da acção da hormona

O passo seguinte era encontrar se estes lncRNAs interagiram com os receptors do andrógeno. Para fazer assim, os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como a imunoprecipitação do RNA (RIP).

“Nós detectamos mais de 600 lncRNAs limitados aos receptors do andrógeno em tumores da próstata. Estas são as moléculas que ligam ao complexo formado pelo andrógeno e pelo seu receptor no núcleo de pilha, possivelmente com a finalidade do regulamento fino do processo da activação e da inibição do gene,” Verjovski-Almeida disseram.

Os receptors do andrógeno são sabidos para ser capazes da ligação a mais de 10.000 locais diferentes do genoma em cima da migração aos núcleos de pilha. Contudo, não alteram a expressão de 10.000 genes quando este ocorre.

“A fim encontrar o que será activado e inibido, nós precisamos um programa adicional, e nós acreditamos que alguns dos lncRNAs identificados jogue certamente este papel,” disse o pesquisador FAPESP-financiado.

A técnica seguinte usada pelo grupo era um algoritmo de aprendizagem da máquina, um tipo de ferramenta da inteligência artificial que analisa uma grande quantidade de dados por métodos estatísticos à procura de repetir os testes padrões que podem ser usados como base para a previsão ou a tomada de decisão. Desse modo, encontraram que os lncRNAs estaram presente nos locais do genoma onde a expressão genética foi alterada (ativado ou inibido) pelos receptors do andrógeno.

Os mesmos locais foram encontrados igualmente para conter as concentrações de determinados histones, uma família das proteínas básicas que modulam a organização espacial do ADN no núcleo e activam ou inibem a expressão genética. Em linhas gerais, os genes eram mais activos na presença destas proteínas reguladoras.

“Nós não podemos ainda dizer se a presença destes lncRNAs é uma causa ou um efeito da abundância de determinados histones de activação e das alterações à expressão genética, mas o facto é que marcam regiões específicas de genes que são activados ou inibidos na presença do andrógeno. Com estes resultados, nós construímos um painel de reguladores possíveis da acção do receptor no cancro da próstata,” Verjovski-Almeida disse.

Somente um destes lncRNAs tinha sido mostrado ao ligamento aos receptors do andrógeno e associado com a agressividade aumentada do tumor na pesquisa precedente, adicionou.

“Pode-se ser que mais destes 600 lncRNAs que nós encontramos para ligar ao receptor igualmente actuem através de um mecanismo similar,” disse. “Se você identifica os lncRNAs que regulam genes importantes, você pode tentar intervir em sua transcrição ou no processo regulamentar. Abre um mundo das possibilidades.”

Source: http://agencia.fapesp.br/rna-molecules-appear-to-regulate-action-of-male-hormone-in-prostate-cancer/28247/