El estudio determina las moléculas del ARN que regulan las hormonas masculinas en cáncer de próstata

En la mayoría de los casos del cáncer de próstata, el incremento de la célula del tumor es estimulado por la acción de las hormonas masculinas, o de los andrógenos, tales como testosterona y dihydrotestosterone (DHT).

Para que esto suceso, estas hormonas tienen que atar a los receptores del andrógeno, proteínas situadas sobre todo en el citoplasma de las células de la próstata. Cuando la hormona y el receptor atan, emigran al núcleo de célula, donde activan o inhiben varios genes para crear una configuración de la expresión génica esa proliferación del tumor de los favores.

Un estudio publicado en las fronteras del gorrón en genéticas ha determinado 600 moléculas noncoding largas nuevas del ARN (lncRNAs) que aparecen ser responsables de la regla fina de este proceso. LncRNAs es una clase grande de las moléculas del ARN de las cuales tenga un largo más de 200 nucleótidos y no codifica las proteínas.

“El estudio aumenta la hipótesis que algunos de estos lncRNAs hacen un tumor de la próstata más agresivo. Si es confirmado por la investigación futura, el descubrimiento abre un mundo de nuevas posibilidades,” dijo a Sergio Verjovski-Almeida, investigador en el instituto de Butantan en el estado de São Paulo, el Brasil, y el investigador principal para el proyecto soportado por el asiento de investigación de São Paulo - FAPESP.

Pues Verjovski-Almeida explicó, sólo el 2% del genoma humano produce las moléculas del ARN de mensajero, que llevan la información genética necesitaron para la síntesis de la proteína. El otro 98%, despedido antes como “DNA de los desperdicios”, produce diversos tipos de noncoding llamado ARN porque él no se traduce generalmente a las proteínas pero modula la expresión de genes vecinos o la acción de las proteínas producidas por esos genes. Es decir regulan el funcionamiento del genoma mediante la regla epigenética - no alterando la DNA sí mismo sino influenciando la expresión génica.

“Estos lncRNAs son reguladores potentes de la expresión génica. Obran recíprocamente con y magnifican el efecto de proteínas reguladoras. Esto es lo que creemos que las moléculas que determinamos están haciendo a los receptores del andrógeno en un tumor de la próstata,” dijo a Verjovski-Almeida, que es también profesor en la universidad del instituto de la química de São Paulo (IQ-USP).

La investigación FAPESP-soportada comenzó con profundamente la secuencia de las moléculas expresadas en una variedad de células del cáncer de próstata. La técnica de profundo-secuencia permite a los mil millones de nucleótidos ser ordenada al mismo tiempo, aumentando la probabilidad de descubrir las moléculas que se expresan en pequeñas cantidades y que irían inadvertidas en estudios más superficiales.

“Ordenamos cuanto más profundamente un tejido, descubrimos cuanto más las moléculas del ARN expresadas específicamente en el sitio en la pregunta, al igual que típicamente la caja para los lncRNAs,” Verjovski-Almeida dijo.

Unos 3.000 diversos lncRNAs expresados en tumores de la próstata habían sido descritos ya en la literatura científica. El estudio realizado por el grupo en el instituto de Butantan reveló otras 4.000 moléculas nuevas de la misma clase.

A la luz de estas nuevas conclusión, los investigadores entonces decidían reanalizar informaciones en bruto de los estudios publicados por otros grupos en los cuales las moléculas expresadas en tumores de pacientes con el cáncer de próstata fueron comparadas con ésas expresadas en tejido sano de la próstata.

“La mayor parte de estos estudios anteriores utilizaron el método del microarray, que ordena el tejido usando un panel de los genes sabidos del objetivo. Los genes tan desconocidos o los genes no incluidos en el panel no aparecen simple en los resultados del análisis, incluso si se expresan en el tejido,” Verjovski-Almeida dijeron.

Cuando reanalizaron las informaciones en bruto de la investigación previamente publicada, el grupo del instituto de Butantan encontró que 65 lncRNAs fueron expresados más altamente en tumores de la próstata que en tejido sano.

“Los estudios de la original habían determinado la expresión creciente de solamente 40 de estas moléculas. El descanso fue pasado encima a falta de una prueba patrón completa en lncRNAs de la próstata. Éstos son los genes que se podrían implicar en el revelado del cáncer y de la necesidad de próstata de ser explorado mejor,” Verjovski-Almeida dijeron.

Regla de la acción de la hormona

El paso siguiente era descubrir si estos lncRNAs obraron recíprocamente con los receptores del andrógeno. Para hacer así pues, los investigadores utilizaron una técnica conocida como inmunoprecipitación del ARN (RIP).

“Descubrimos más de 600 lncRNAs limitados a los receptores del andrógeno en tumores de la próstata. Éstas son las moléculas que atan al complejo formado por el andrógeno y su receptor en el núcleo de célula, posiblemente con el fin de la regla fina del proceso de la activación y de la inhibición del gen,” Verjovski-Almeida dijeron.

Los receptores del andrógeno se saben para ser capaces de atar a más de 10.000 diversos sitios del genoma sobre la migración a los núcleos de célula. Sin embargo, no alteran la expresión de 10.000 genes cuando ocurre éste.

“Para descubrir qué será activada e inhibida, necesitamos un programa adicional, y creemos que algunos de los lncRNAs determinados de hecho desempeñe este papel,” dijo al investigador FAPESP-financiado.

La técnica siguiente usada por el grupo era un algoritmo de aprendizaje de máquina, un tipo de herramienta de la inteligencia artificial que analiza una gran cantidad de datos por métodos estadísticos en busca de relanzar las configuraciones que se pueden utilizar como base para la predicción o la toma de decisión. De este modo, encontraron que los lncRNAs estaban presentes en los sitios del genoma en donde la expresión génica fue alterada (activado o inhibido) por los receptores del andrógeno.

Los mismos sitios también fueron encontrados para contener las concentraciones de ciertas histonas, una familia de proteínas básicas que modulan la organización espacial de la DNA en el núcleo y activan o inhiben la expresión génica. Hablando en términos generales, los genes eran más activos en presencia de estas proteínas reguladoras.

“No podemos todavía decir si la presencia de estos lncRNAs es una causa o un efecto de la abundancia de ciertas histonas que activan y de los cambios a la expresión génica, pero el hecho es que marcan regiones específicas de genes que se activen o se inhiban en presencia del andrógeno. Con estas conclusión, construimos un panel de los reguladores posibles de la acción del receptor en cáncer de próstata,” Verjovski-Almeida dijo.

Solamente uno de estos lncRNAs había sido mostrado al lazo a los receptores del andrógeno y asociado a agresividad creciente del tumor en la investigación anterior, él agregó.

“Puede ser que más de estos 600 lncRNAs que encontramos para atar al receptor también actúen a través de un mecanismo similar,” él dijo. “Si usted determina los lncRNAs que regulan genes importantes, usted puede intentar intervenir en su transcripción o en el proceso de regla. Abre un mundo de posibilidades.”

Fuente: http://agencia.fapesp.br/rna-molecules-appear-to-regulate-action-of-male-hormone-in-prostate-cancer/28247/