I ricercatori identificano l'enzima come nuovo obiettivo potenziale della droga per i disordini di sangue

TAGLIO, ricercatori di Penn: La selezione di CRISPR rivela la proteina di segnalazione con il ruolo chiave in emoglobina di regolamentazione in globuli rossi

I ricercatori medici hanno identificato una proteina chiave di segnalazione che regolamenta la produzione dell'emoglobina in globuli rossi, offrente un obiettivo possibile affinchè una droga innovatrice futura trattino l'anemia drepanocitica (SCD). Gli esperimenti in cellule umane coltivate rivelano che bloccare la proteina diminuisce il caratteristico sickling quello distorce la forma dei globuli rossi e dà alla malattia il suo nome.

“Abbiamo trovato una proteina con attività specificamente in globuli rossi che potrebbero essere un obiettivo “druggable„, possibilmente con una piccola molecola; una pillola che i pazienti potrebbero catturare all'anemia drepanocitica dell'ossequio,„ ha detto il Gerd A. Blobel, il MD, il PhD, uno scienziato dei co-dirigenti di studio all'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP). Blobel e il Junwei Shi, PhD dei co-dirigenti di studio, della scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania, hanno pubblicato il loro risultati 19 luglio online nella scienza.

La proteina di segnalazione, o la chinasi, chiamata HRI, è stata conosciuta per regolamentare la produzione di emoglobina, la componente ditrasporto dei globuli rossi. I nuovi risultati rivelano un ruolo inatteso di HRI in un trattamento chiamato “commutazione dell'emoglobina.„ Ciò è una transizione che si presenta normalmente in neonati durante cui i globuli rossi passano dalla produzione del modulo fetale di emoglobina ad un modulo adulto. La mutazione che causa SCD è presente nel modulo adulto di emoglobina, che è perché la malattia pregiudica i pazienti solo dopo la nascita.

La mutazione di SCD induce le celle a presupporre la forma crescente anormale che ostruisce i vasi sanguigni e danneggia gli organi, con i risultati dolorosi e a volte pericolosi. Gli ematologi lungamente hanno saputo che i pazienti di SCD con gli più alti rapporti di emoglobina fetale confrontati ad emoglobina adulta hanno un modulo più delicato della malattia. Il hydroxyurea della droga, che aumenta l'emoglobina fetale, è il livello di cura corrente, ma non è efficace in tutti i pazienti. Di conseguenza, i ricercatori correnti hanno cercato un trattamento migliore.

Blobel e Shi hanno contato su uno strumento della selezione facendo uso delle tecniche gene-modificare di CRISPR. Shi precedentemente aveva sviluppato questo strumento per smerigliatrice dentro sui domini funzionali specifici dei geni, senza interferire con le funzioni di interi geni. In questo schermo particolare, i ricercatori hanno messo a fuoco su classe A di domini che comprendono le chinasi proteiche, enzimi che possono potenzialmente essere inibiti da una piccola molecola.

Lo schermo ha permesso ai ricercatori di scoprire HRI come la chinasi che contribuisce a fare tacere la produzione fetale dell'emoglobina in globuli rossi adulti. Inoltre, identificando un fattore di trascrizione HRI-regolamentato già conosciuto per reprimere l'emoglobina fetale, il loro studio ha aggiunto un pezzo al puzzle quanto a come HRI sopprime la produzione fetale dell'emoglobina. Quando hanno tramortito selettivamente la funzione di HRI, hanno sollevato il livello di emoglobina fetale in globuli rossi.

Fondamentalmente, i ricercatori potevano fare diminuire sickling in globuli rossi ottenuti dai pazienti di SCD, senza alterare l'attuabilità o la maturazione delle celle; suggerendo che perdere la funzione di HRI sia tollerata bene.

Negli esperimenti del proof of concept, in più ancora di Shi e di Blobel esaminati se una droga futura che inibisce HRI potrebbe essere più efficace una volta combinata con altre droghe destinate per sollevare l'emoglobina fetale. Gli scienziati hanno combinato lo svuotamento di HRI con il trattamento con il pomalidomide, una droga sperimentale conosciuta per aumentare l'emoglobina fetale. Nelle colture cellulari, facendo uso di svuotamento e del pomalidomide di HRI ha avuto insieme un più forte effetto che facendo uso di ogni approccio esclusivamente, supportando l'idea di una terapia di combinazione per SCD.

Un'altra applicazione potenziale di questa individuazione, Blobel aggiunto, può essere in un altro disordine di sangue ereditato, la beta-talassemia, anche comprendente l'emoglobina anormale. Sebbene beta-thalassemias possa essere causato da molte mutazioni differenti, un sottoinsieme dei pazienti della beta-talassemia potrebbe trarre giovamento dai trattamenti futuri che mirano a HRI.

“Il nostro scopo a lungo termine è di effettuare gli studi di approfondimento valutare se questo approccio migliora i risultati clinici in pazienti,„ ha detto Blobel. “A questo punto, i nostri risultati indicano che HRI è un obiettivo potenziale per un nuovo trattamento per i disordini di emoglobina.„

Sorgente: https://www.chop.edu