Os pesquisadores identificam a enzima como o alvo novo potencial da droga para desordens de sangue

COSTELETA, pesquisadores de Penn: A selecção de CRISPR revela a proteína da sinalização com papel chave na hemoglobina de regulamento em glóbulos vermelhos

Os pesquisadores médicos identificaram uma proteína chave da sinalização que regulasse a produção da hemoglobina em glóbulos vermelhos, oferecendo um alvo possível para que uma droga inovativa futura trate a doença da célula falciforme (SCD). As experiências em pilhas humanas cultivadas revelam aquela que obstrui a proteína reduzem o característico sickling isso distorcem a forma de glóbulos vermelhos e dão à doença seu nome.

“Nós encontramos uma proteína com actividade especificamente nos glóbulos vermelhos que poderiam ser alvo “druggable um”, possivelmente com uma molécula pequena; um comprimido que os pacientes poderiam tomar à doença da célula falciforme do deleite,” disse o Gerd A. Blobel dos co-dirigente do estudo, DM, PhD, um cientista no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP). Blobel e o Junwei Shi dos co-dirigente do estudo, PhD, da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia, publicaram seu resultados o 19 de julho em linha na ciência.

A proteína da sinalização, ou a quinase, chamada HRI, foram sabidas para regular a produção de hemoglobina, o componente ferro-levando de glóbulos vermelhos. Os resultados novos revelam um papel inesperado de HRI em um processo chamado da “interruptor hemoglobina.” Esta é uma transição que ocorra normalmente nos neonatos durante que os glóbulos vermelhos comutam de produzir um formulário fetal da hemoglobina a um formulário adulto. A mutação que causa SCD esta presente no formulário adulto da hemoglobina, que é porque a doença afecta pacientes somente depois o nascimento.

A mutação de SCD faz com que as pilhas supor a forma crescente anormal que obstrui vasos sanguíneos e danifica órgãos, com resultados dolorosos, às vezes risco de vida. Os Hematologists têm sabido por muito tempo que os pacientes de SCD com as relações mais altas da hemoglobina fetal comparadas à hemoglobina adulta têm um formulário mais suave da doença. O hydroxyurea da droga, que aumenta a hemoglobina fetal, é o padrão de cuidado actual, mas não é eficaz em todos os pacientes. Conseqüentemente, os pesquisadores actuais procuraram um tratamento melhorado.

Blobel e Shi confiaram em uma ferramenta da selecção usando técnicas deedição de CRISPR. Shi tinha desenvolvido previamente esta ferramenta para afiar dentro em domínios funcionais específicos dos genes, sem interferir com as funções de genes inteiros. Nesta tela particular, os pesquisadores centraram-se sobre uma classe de domínios que abrangem quinase de proteína, as enzimas que podem potencial ser inibidas por uma molécula pequena.

A tela permitiu os pesquisadores de descobrir HRI como a quinase que ajuda a silenciar a produção fetal da hemoglobina em glóbulos vermelhos adultos. Além disso, identificando um factor HRI-regulado da transcrição já conhecido para reprimir a hemoglobina fetal, seu estudo adicionou uma parte ao enigma a respeito de como HRI suprime a produção fetal da hemoglobina. Quando bateram selectivamente para fora a função de HRI, levantaram o nível de hemoglobina fetal em glóbulos vermelhos.

Crucial, os pesquisadores podiam diminuir sickling nos glóbulos vermelhos obtidos dos pacientes de SCD, sem danificar a viabilidade ou a maturação das pilhas; sugerindo que perder a função de HRI esteja tolerada bem.

Nas experiências do prova--conceito, em mais adicional de Blobel e de Shi examinados se uma droga futura que iniba HRI pôde ser mais eficaz quando combinada com outras drogas projetadas aumentar a hemoglobina fetal. Os cientistas combinaram a prostração de HRI com o tratamento com pomalidomide, uma droga experimental conhecida para aumentar a hemoglobina fetal. Nas culturas celulares, usar a prostração e o pomalidomide de HRI teve junto um efeito mais forte do que usando cada aproximação separada, apoiando a ideia de uma terapia da combinação para SCD.

Uma outra aplicação potencial deste encontrar, Blobel adicionado, pode estar em uma outra desordem de sangue herdada, beta-thalassemia, igualmente envolvendo a hemoglobina anormal. Embora beta-thalassemias pode ser causado por muitas mutações diferentes, um subconjunto de pacientes do beta-thalassemia pôde tirar proveito dos tratamentos futuros que visam HRI.

“Nosso objetivo a longo prazo é realizar estudos complementares para avaliar se esta aproximação melhora resultados clínicos nos pacientes,” disse Blobel. “Neste momento, nossos resultados sugerem que HRI seja um alvo potencial para um tratamento novo para desordens da hemoglobina.”

Source: https://www.chop.edu